Bacteriófagos

Vírus que infectam bactérias. Os ciclos lítico e lisogênico.

Introdução

Até uma bactéria pode pegar um vírus! Os vírus que infectam bactérias são chamados de bacteriófagos e determinados bacteriófagos têm sido estudados detalhadamente em laboratório (fazendo deles alguns dos vírus que conhecemos melhor).
Neste artigo, daremos uma olhada em dois ciclos diferentes que esses bacteriófagos podem utilizar para infectar seus hospedeiros bacterianos:
  • O ciclo lítico: O fago infecta a bactéria, apodera-se dela para sintetizar inúmeros fagos, e então mata a célula por explosão (Lise).
  • O ciclo lisogênico: O fago infecta uma bactéria e insere seu DNA no cromossomo bacteriano, permitindo que o DNA do fago (agora chamado de profago) seja copiado e transmitido pelo próprio DNA da célula.
Vamos olhar mais de perto cada um desses ciclos.

Um bacteriófago é um vírus que infecta bactérias

Um bacteriófago, ou fago abreviadamente, é um vírus que infecta bactérias. Como outros tipos de vírus, bacteriófagos variam muito em formato e material genético.
  • Genomas de fagos podem consistir tanto de DNA quanto RNA, e podem conter de quatro genes até várias centenas1,2,3^{1,2,3}.
  • O capsídeo de um bacteriófago pode ser icosaedral, filamentoso, ou de forma cabeça-cauda. A estrutura cabeça-cauda parece ser exclusiva de fagos e seus parentes próximos (e não é encontrada em vírus cujos hospedeiros são eucarióticos)4,5^{4,5}.
    Fagos icosaédricos, fagos com cabeça e cauda e fagos filamentosos.
    Imagem modificada de "Corticovirus," "T7likevirus," e "Inovirus, por ViralZone/Swiss Institute of Bioinformatics, CC BY-NC 4.0.

Infecções de bacteriófagos

Bacteriófagos, assim como os outros vírus, devem infectar uma célula hospedeira para se reproduzir. As etapas que compõem o processo de infecção são chamadas coletivamente de ciclo de vida do fago.
Alguns fagos podem apenas se reproduzir pelo ciclo de vida lítico, no qual eles explodem e matam as células hospedeiras. Outros fagos podem alternar entre o ciclo de vida lítico e o lisogênico, no qual eles não matam a célula hospedeira (em vez disso, eles são copiados junto com o DNA do hospedeiro a cada divisão celular).
Vamos olhar mais de perto esses dois ciclos. Como exemplo, usaremos um fago chamado lambda (λ\lambda) que infecta a bactéria E. coli e que é capaz de alternar entre os ciclos líticos e lisogênicos.

Ciclo lítico

No ciclo lítico, o fago age como um vírus típico: Ele apodera-se da célula hospedeira e utiliza de seus recursos para fazer inúmeros fagos novos fazendo com que a célula lise (estoure) e morra nesse processo.
  1. Adsorção: Proteínas na "cauda" do fago se ligam à receptores específicos (nesse caso, um transportador de açúcar) na superfície da célula bacteriana.
  2. Entrada: O fago injeta seu genoma de DNA dupla fita no citoplasma da bactéria.
  3. Replicação do DNA e síntese de proteínas: O DNA do fago é copiado, e os genes do fago são expressos para que haja síntese das proteínas, como as que compõem o capsídeo.
  4. Montagem do novo fago: Os capsídeos são montados com suas proteínas e são preenchidos com o DNA para fazer inúmeras novas partículas do fago.
  5. Lise: Ao final do ciclo lítico, o fago expressa genes para proteínas que furam a membrana plasmática e a parede celular. Os furos permitem que água entre na célula, fazendo-a expandir e romper como um balão de água cheio demais.
O rompimento da célula, ou lise, libera centenas de novos fagos, que podem encontrar e infectar outras células hospedeiras nas proximidades.
Imagem modificada de "Conjugation," por Adenosine (CC BY-SA 3.0). Essa imagem modificada está sob uma licença CC BY-SA 3.0. Baseado em um diagrama similar em Alberts et al.6^6
Os estágios do ciclo lítico são:
  1. Adsorção: Proteínas na "cauda" do fago se ligam à receptores específicos (nesse caso, um transportador de açúcar) na superfície da célula bacteriana.
  2. Entrada: O fago injeta seu genoma de DNA dupla fita no citoplasma da bactéria.
  3. Replicação do DNA e síntese de proteínas: O DNA do fago é copiado, e os genes do fago são expressos para que haja síntese das proteínas, como as que compõem o capsídeo.
  4. Montagem do novo fago: Os capsídeos são montados com suas proteínas e são preenchidos com o DNA para fazer inúmeras novas partículas do fago.
  5. Lise: Ao final do ciclo lítico, o fago expressa genes para proteínas que furam a membrana plasmática e a parede celular. Os furos permitem que água entre na célula, fazendo-a expandir e romper como um balão de água cheio demais.
A ruptura celular, ou lise, libera centenas de novos fagos, os quais podem achar e infectar outras células hospedeiras próximas. Dessa forma, alguns ciclos de infecção lítica podem permitir que fagos se espalhem rapidamente por uma população bacteriana,

Ciclo lisogênico

O ciclo lisogênico permite que um fago se reproduza sem matar a célula hospedeira. Alguns fagos só podem utilizar o ciclo lítico, mas o fago que estamos utilizando como exemplo, lambda (λ\lambda), consegue alternar entre os dois ciclos
A maioria dos fagos são puramente líticos (algumas vezes chamados de fagos virulentos) ou são capazes de alternar entre o ciclo lítico e o lisogênico (algumas vezes chamados de fagos temperados).
No entanto, quando se trata de virologia, há uma exceção para quase todas as regras, e isso é verdade para os ciclos de vida do fago. Fagos filamentosos (longos, de forma cilíndrica) são secretados da célula em um processo que não lisa ou mata a célula (embora a célula esteja ativamente produzindo novas partículas de fago)7,8^{7,8}. Este é um ciclo de vida do tipo "lítico" que, na verdade, não tem como consequência a lise.
No ciclo lisogênico, as duas primeiras etapas (adsorção e injeção do DNA) ocorrem exatamente como no ciclo lítico. Entretanto, uma vez que o DNA do fago está dentro da célula, ele não é imediatamente copiado ou expresso para sintetizar proteínas. Ao invés disso, ele se recombina com uma região particular do cromossomo bacteriano. Isso faz com que o DNA do fago seja integrado no cromossomo.
Nem todos os fagos integram seu DNA no genoma do hospedeiro durante o ciclo lisogênico. Alguns, ao invés disso, mantém seu genoma na célula como uma uma peça separada de DNA circular7^7.
Isto continua sendo considerado como ciclo lisogênico porque o fago não leva à produção de novas partículas virais ou mata a célula. Ao invés disso, mantém-se "silencioso" e é copiado passivamente junto com o DNA da célula.
Ciclo lisogênico:
  1. Adsorção. O bacteriófago se liga à célula bacteriana.
  2. Entrada. O bacteriófago injeta o DNA na célula bacteriana.
  3. Integração. O DNA do fago recombina-se com o cromossomo bacteriano e à ele se integra como um profago.
  4. Divisão da célula. Cada vez que a célula que contém o profago se divide, as células filhas herdam o profago.
Imagem modificada de "Conjugation," por Adenosine (CC BY-SA 3.0). Essa imagem modificada está sob uma licença CC BY-SA 3.0. Baseado em um diagrama similar em Alberts et al.6^6
O DNA fágico integrado, chamado de profago, não é ativo: Seus genes não são expressos e, portanto, não levam à produção de novos fagos. Entretanto, cada vez que a célula hospedeira se divide, o profago é copiado junto com o DNA do hospedeiro, ganhando uma "carona". O ciclo lisogênico é menos chamativo (e menos agressivo) que o ciclo lítico, mas no fim das contas, é apenas outra forma de reprodução do fago.
Sob as certas condições, o profago pode se tornar ativo e sair do cromossomo bacteriano, desencadeando as etapas restantes do ciclo lítico (replicação do DNA e síntese protéica, montagem do fago e lise).
  1. O profago abandona o cromossomo e torna-se sua própria molécula de DNA circular.
  2. O ciclo lítico começa.
Imagem modificada de "Conjugação," por Adenosina (CC BY-SA 3.0). A imagem modificada está autorizada sob licença CC BY-SA 3.0.

Lisar ou não lisar?

Como um fago "decide" entrar no ciclo lítico ou lisogênico quando infecta uma bactéria? Um fator importante é a quantidade de fagos infectando a célula simultaneamente9^9. Quanto maior o número de co-infecções por fagos, mais provável é que essa infecção utilize o ciclo lisogênico. Essa estratégia pode ajudar a evitar que os fagos exterminem os hospedeiros bacterianos (atenuando o ataque caso o índice fago-hospedeiro fique muito alto)10^{10}.
Quando existem vários fagos infectando uma única bactéria, isso sugere (estatisticamente falando) que os fagos podem estar em perigo de aniquilar as bactérias hospedeiras3^3.
Os fagos que mudam para o modo lisogênico em resposta a uma grande multiplicidade de infecções podem ser menos propensos a ficar sem hospedeiros e "morrer" como população (porque podem parar estrategicamente de matar hospedeiros quando seus próprios números ficam muito altos). Admiravelmente, quando uma célula tem um profago no seu genoma, ela será imune à contaminação por outro fago do mesmo tipo4^4.
Assim, a tendência geneticamente codificada de mudar para a lisogenia quando há uma grande multiplicidade pode ter sido favorecida pela seleção natural (o que explica por que os fagos apresentam isso hoje em dia).
O que estimula um profago a sair do cromossomo e entrar no ciclo lítico? Ao menos em laboratório, agentes danificadores de DNA (como radiação UV e químicos) desencadeiam a reativação da maioria dos profagos. Entretanto, uma pequena fração de profagos decidem pelo ciclo lítico espontaneamente, mesmo sem estímulos externos7,11^{7,11}.

Bacteriófagos vs. antibióticos

Antes da descoberta dos antibióticos, haviam investigações consideráveis sobre bacteriófagos como tratamento para doenças bacterianas humanas. Bacteriófagos atacam apenas seus hospedeiros bacterianos, não células humanas, portanto, eles são potencialmente bons candidatos para tratar doenças em humanos.
Depois que os antibióticos foram descobertos, essa abordagem dos fagos foi amplamente abandonada em inúmeras partes do mundo (particularmente em países anglofónos). Entretanto, fagos continuam sendo utilizados para fins médicos em vários países, incluindo Rússia, Geórgia e Polônia, onde permanecem em uso até hoje12,13^{12,13}.
Há um crescente interesse em trazer de volta a "abordagem dos fagos", uma vez que bactérias antibiótico-resistentes tornam-se cada vez mais um problema. Pesquisas são necessárias para avaliar quão seguro e efetivo são os fagos, mas quem sabe? Um dia, seu médico pode prescrever fagos, ao invés de penicilina, para você.
Este artigo está autorizado sob licença CC BY-NC-SA 4.0.

Referências:

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  5. Pietilä, M. K., Laurinmäki, P., Russell, D. A., Ko, C.-C., Jacobs-Sera, D., Hendrix, R. W., Bamford, H., e Butcher, S. J. (2013). Structure of the archaeal head-tailed virus HSTV-1 completes the HK97 fold story. PNAS, 110(26), 10604-10609. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1303047110.
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  13. Abedon, S. T., Kuhl, S. J., Blasdel, B. G., and Kutter, E. M. (2011). Phage treatment of human infections. Bacteriophage, 1(2), 66-85. http://dx.doi.org/10.4161/bact.1.2.15845.

Outras referências

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Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K. and Walter, P. (2002). Conservative site-specific recombination can reversibly rearrange DNA. In Molecular biology of the cell (4th ed.). New York, NY: Garland Science. Acessado em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26845/#_A890_.
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OpenStax College, Biology. (29 de dezembro de 2015). Viruses. In OpenStax CNX. Disponível em https://cnx.org/contents/5ewKI2TO@3/Viruses.
Purves, W. K., Sadava, D. E., Orians, G. H., and Heller, H.C. (2003). Bacteriophage reproduce by a lytic cycle or a lysogenic cycle. In Life: the science of biology (7th ed., pp. 259-261). Sunderland, MA: Sinauer Associates.
Raven, P. H. and Johnson, G. B. (2002). Bacterial viruses exhibit two sorts of reproductive cycles. In Biology (6th ed., pp. 668-669). Boston, MA: McGraw-Hill.
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