Conteúdo principal
Curso: Biblioteca de Biologia > Unidade 14
Lição 1: Como as células sinalizam umas às outrasCaminhos de retransmissão de sinais
Aprenda como os sinais são retransmitidos dentro de uma célula a partir do receptor da membrana da célula. As cadeias de moléculas que retransmitem sinais intracelulares são conhecidas como caminhos transdutores de sinais intracelulares.
Introdução
Quando uma molécula sinalizadora (ligante) de uma célula se liga a um receptor de outra célula, o processo de sinalização está completo?
Se estamos falando de receptores intracelulares, que unem seu ligante dentro da célula e ativam diretamente os genes, a resposta pode ser sim. Na maioria dos casos, contudo, a resposta é não—não mesmo! Para receptores localizados na membrana celular, o sinal deve ser passado por outras moléculas, numa espécie de jogo celular do "telefone."
As cadeias de moléculas que transmitem sinais dentro de uma célula são conhecidas como vias de transdução de sinal intracelular. Aqui, olharemos para as características gerais das vias de transdução de sinal intracelular, assim como alguns mecanismos de transmissão comumente utilizados nessas vias.
Ligações que iniciam a via de sinalização
Quando um ligante se acopla à um receptor na superfície celular, o domínio intracelular do receptor (na parte de dentro da célula) modifica-se de alguma forma. Geralmente, assume uma nova forma que o tornará ativo como enzima ou deixará que outras moléculas se associem.
A mudança no receptor desencadeia uma série de eventos de sinalização. Por exemplo, o receptor ativa outra molécula de sinalização dentro da célula que ativará seu próprio alvo. Essa reação em cadeia pode, eventualmente, levar a mudanças no comportamento ou características da célula como é mostrado no desenho abaixo.
Por causa do fluxo direcional da informação, o termo a montante é frequentemente usado para descrever moléculas e eventos que vêm no início da cadeia de transmissão, enquanto a jusante deve ser usado para descrever aqueles que vêm depois (relativo a uma molécula particular de interesse). Por exemplo, no diagrama, o receptor é a jusante do ligante, porém a montante das proteínas no hialoplasma. Muitas vias de transdução de sinal intracelular amplificam o sinal inicial, para que uma molécula de ligante possa guiar para a ativação de muitas moléculas de um alvo à jusante.
As moléculas que transmitem um sinal muitas vezes são proteínas. No entanto, moléculas não proteicas, como íons e fosfolipídios, podem também desempenhar papéis importantes.
Fosforilação
O desenho acima caracteriza um grupo de partículas (sinalizando moléculas) rotuladas como "ligadas" e "desligadas". O que realmente significa para uma partícula estar ligada ou desligada? Proteínas podem ser ativadas ou desativadas de diversas maneiras.
No entanto, um dos artifícios mais comuns para alterar a atividade das proteínas é a adição de um grupo fosfato a um ou mais locais na proteína, um processo chamado fosforilação.
Os grupos de fosfato não podem ser anexados a qualquer parte de uma proteína. Em vez disso, eles normalmente são ligados a um dos três aminoácidos que apresentam grupos hidroxila (-OH) em suas cadeias laterais: serina, treonina e tirosina. A transferência do grupo fosfato é catalisada por uma enzima chamada quinase, e as células contêm muitas quinases diferentes que fosforilam alvos diferentes.
A fosforilação muitas vezes age como um interruptor, mas seus efeitos variam entre as proteínas. Às vezes, a fosforilação deixará uma proteína mais ativa (por exemplo, aumentando a catálise ou deixando-a vincular a um parceiro). Em outros casos, a fosforilação pode inativar a proteína ou fazê-la romper-se.
Em geral, a fosforilação não é permanente. Para fazer as proteínas voltarem ao seu estado não fosforilado, as células têm enzimas chamadas fosfatases, que removem um grupo fosfato de seus alvos.
Exemplo de fosforilação: cascata de sinalização de MAPK
Para entender melhor como a fosforilação ocorre, vamos examinar um exemplo real de uma via de sinalização que usa essa técnica: a sinalização do fator de crescimento. Especificamente, olharemos para uma parte da via do fator de crescimento epidérmico (FCE) que atua através de uma série de quinases para produzir uma resposta celular.
Este diagrama mostra uma parte da via de sinalização do fator de crescimento epidérmico:
A fosforilação (assinalada como F) é importante em muitos estágios desta via.
- Quando os ligantes do fator de crescimento se ligam a seus receptores, estes se alinham e atuam como quinases, ligando grupos fosfato às caudas intracelulares uns dos outros. Leia mais sobre o assunto no artigo sobre receptores e ligantes.
- Os receptores ativos disparam uma série de eventos (pulados aqui porque eles não envolvem fosforilação). Esses eventos ativam a quinase Raf.
- Raf ativa fosforila e ativa MEK, que fosforila e ativa as ERKs.
- As ERKs fosforilam e ativam uma variedade de moléculas-alvo. Essas incluem os fatores de transcrição, como c-Myc, assim como os alvos citoplasmáticos. Os alvos ativados promovem divisão e crescimento celular.
Juntos, Raf, MEK e as ERKs compõem uma via de sinalização da quinase em três níveis chamada cascata de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). (Um mitógeno é um sinal que faz com que as células se submetam à mitose ou se dividam). Como os genes que codificam o receptor do fator de crescimento, Raf e c-Myc , desempenham um papel central na promoção da divisão celular, eles são proto-oncogenes, significando que formas hiperativas dessas proteínas são associadas ao câncer
As vias de sinalização MAP quinase são comuns na biologia: Elas podem ser encontradas em uma ampla gama de organismos desde humanos até leveduras e plantas. A similaridade das cascatas MAPK nos diversos organismos sugerem que essa via surgiu cedo na história evolutiva da vida e já estava presente no ancestral comum dos animais, plantas e fungos modernos.
Segundos mensageiros
Apesar de as proteínas serem importantes para as vias de transdução de sinal, outras moléculas podem participar da mesma forma. Inúmeras vias envolvem segundos mensageiros, moléculas pequenas e não proteicas que repassam um sinal iniciado pela ligação do ligante (o “primeiro mensageiro”) a seu receptor.
Segundos mensageiros incluem íons de
Íons de cálcio
Os íons de cálcio são um tipo de segundo mensageiro amplamente utilizado. Na maioria das células, a concentração dos íons de cálcio (
Nas vias que utilizam os íons de cálcio como segundo mensageiro, eventos de sinalização a montante liberam um íon ligante que se vincula e abre os canais de receptores ionotrópicos. Estes canais se abrem e permitem que os altos níveis de
Como é que o
AMP cíclica (cAMP)
Outro segundo mensageiro usado em diversos tipos de células é a adenosina monofosfato cíclica (AMP cíclica ou cAMP), uma molécula pequena produzida a partir de ATP. Em resposta aos sinais, uma enzima chamada adenil ciclase converte ATP em cAMP, removendo dois fosfatos e ligando o fosfato remanescente ao açúcar em forma de anel (por isso, o nome "cíclica").
Depois de produzida, a cAMP pode ativar uma enzima chamada proteína quinase A (PKA), possibilitando que esta fosforile seus alvos e passe o sinal adiante. A proteína quinase A é encontrada em uma variedade de tipos de células e, em cada tipo, suas proteínas-alvo variam. Desta forma, o mesmo segundo mensageiro cAMP pode produzir diversas respostas em diferentes contextos.
A sinalização de cAMP é desligada por enzimas chamadas fosfodiesterases, que quebram a estrutura em anel da cAMP e a transformam em adenosina monofosfato normal, não cíclica (AMP).
Inositol fosfatos
Embora usualmente pensarmos nos lipídios de membrana plasmática como componentes estruturais da célula, eles também podem ser participantes importantes na sinalização. Fosfolipídios denominados de fosfatidilinositóis podem ser fosforilados e quebrados ao meio, liberando dois fragmentos que podem atuar como segundos mensageiros.
Um lipídio desse grupo que é particularmente importante na sinalização é denominado de
DAG permanece na membrana plasmática e pode ativar uma proteína-alvo denominada de proteína quinase C (PKC), permitindo que ela fosforile seus próprios alvos.
E... é ainda mais complicado do que isso!
As vias de sinalização podem ficar bastante complicadas muito rapidamente. Por exemplo, a versão completa da via de sinalização do fator de crescimento epidérmico que vimos anteriormente parece uma enorme bola de pelos e ocupará um cartaz inteiro se você tentar retirá-la! Você mesmo pode ver isso no vídeo de Sal via de MAPK.
Essa complexidade surge porque as vias podem interagir, e muitas vezes o fazem, com outras vias. Quando as vias interagem, elas basicamente permitem que a célula realize operações lógicas e "calcule" a melhor resposta às múltiplas fontes de informação. Por exemplo, os sinais de duas vias diferentes podem ser necessários para ativar uma resposta, que é como um "e" lógico. Por outro lado, qualquer uma das duas vias pode desencadear a mesma resposta, que é como um "OU" lógico.
Outra fonte de complexidade na sinalização é que a mesma molécula de sinalização pode produzir resultados diferentes dependendo de quais moléculas já estão presentes na célula
Esses são apenas alguns exemplos das complexidades que tornam as vias de sinalização desafiadoras, mas também fascinantes, para se estudar. As vias de sinalização célula-célula, especialmente a via do fator de crescimento epidérmico que vimos anteriormente, são um foco de estudo para pesquisadores que desenvolvem novos medicamentos contra o câncer
Quer participar da conversa?
Nenhuma postagem por enquanto.