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Caminhos de retransmissão de sinais

Aprenda como os sinais são retransmitidos dentro de uma célula a partir do receptor da membrana da célula. As cadeias de moléculas que retransmitem sinais intracelulares são conhecidas como caminhos transdutores de sinais intracelulares.

Introdução

Quando uma molécula sinalizadora (ligante) de uma célula se liga a um receptor de outra célula, o processo de sinalização está completo?
Se estamos falando de receptores intracelulares, que unem seu ligante dentro da célula e ativam diretamente os genes, a resposta pode ser sim. Na maioria dos casos, contudo, a resposta é não—não mesmo! Para receptores localizados na membrana celular, o sinal deve ser passado por outras moléculas, numa espécie de jogo celular do "telefone."
As cadeias de moléculas que transmitem sinais dentro de uma célula são conhecidas como vias de transdução de sinal intracelular. Aqui, olharemos para as características gerais das vias de transdução de sinal intracelular, assim como alguns mecanismos de transmissão comumente utilizados nessas vias.

Ligações que iniciam a via de sinalização

Quando um ligante se acopla à um receptor na superfície celular, o domínio intracelular do receptor (na parte de dentro da célula) modifica-se de alguma forma. Geralmente, assume uma nova forma que o tornará ativo como enzima ou deixará que outras moléculas se associem.
A mudança no receptor desencadeia uma série de eventos de sinalização. Por exemplo, o receptor ativa outra molécula de sinalização dentro da célula que ativará seu próprio alvo. Essa reação em cadeia pode, eventualmente, levar a mudanças no comportamento ou características da célula como é mostrado no desenho abaixo.
Diagrama em forma de quadrinhos mostrando como os componentes de uma via hipotética de sinalização são ativados sequencialmente, onde um elemento liga o próximo para produzir uma resposta celular.
Por causa do fluxo direcional da informação, o termo a montante é frequentemente usado para descrever moléculas e eventos que vêm no início da cadeia de transmissão, enquanto a jusante deve ser usado para descrever aqueles que vêm depois (relativo a uma molécula particular de interesse). Por exemplo, no diagrama, o receptor é a jusante do ligante, porém a montante das proteínas no hialoplasma. Muitas vias de transdução de sinal intracelular amplificam o sinal inicial, para que uma molécula de ligante possa guiar para a ativação de muitas moléculas de um alvo à jusante.
As moléculas que transmitem um sinal muitas vezes são proteínas. No entanto, moléculas não proteicas, como íons e fosfolipídios, podem também desempenhar papéis importantes.

Fosforilação

O desenho acima caracteriza um grupo de partículas (sinalizando moléculas) rotuladas como "ligadas" e "desligadas". O que realmente significa para uma partícula estar ligada ou desligada? Proteínas podem ser ativadas ou desativadas de diversas maneiras. No entanto, um dos artifícios mais comuns para alterar a atividade das proteínas é a adição de um grupo fosfato a um ou mais locais na proteína, um processo chamado fosforilação.
Diagrama de uma proteína fosforilada, com um grupo fosfato ligado a um resíduo de serina, mostrando a verdadeira estrutura química da ligação.
Os grupos de fosfato não podem ser anexados a qualquer parte de uma proteína. Em vez disso, eles normalmente são ligados a um dos três aminoácidos que apresentam grupos hidroxila (-OH) em suas cadeias laterais: serina, treonina e tirosina. A transferência do grupo fosfato é catalisada por uma enzima chamada quinase, e as células contêm muitas quinases diferentes que fosforilam alvos diferentes.
A fosforilação muitas vezes age como um interruptor, mas seus efeitos variam entre as proteínas. Às vezes, a fosforilação deixará uma proteína mais ativa (por exemplo, aumentando a catálise ou deixando-a vincular a um parceiro). Em outros casos, a fosforilação pode inativar a proteína ou fazê-la romper-se.
Em geral, a fosforilação não é permanente. Para fazer as proteínas voltarem ao seu estado não fosforilado, as células têm enzimas chamadas fosfatases, que removem um grupo fosfato de seus alvos.
Diagrama em forma de quadrinhos mostrando como uma proteína é fosforilada por uma quinase pela adição de um fosfato do ATP, produzindo ADP como subproduto, e desfosforilada por uma fosfatase, liberando Pi (fosfato inorgânico) como subproduto. As duas reações compõem um ciclo no qual a proteína se alterna entre dois estados.

Exemplo de fosforilação: cascata de sinalização de MAPK

Para entender melhor como a fosforilação ocorre, vamos examinar um exemplo real de uma via de sinalização que usa essa técnica: a sinalização do fator de crescimento. Especificamente, olharemos para uma parte da via do fator de crescimento epidérmico (FCE) que atua através de uma série de quinases para produzir uma resposta celular.
Este diagrama mostra uma parte da via de sinalização do fator de crescimento epidérmico:
A fosforilação (assinalada como F) é importante em muitos estágios desta via.
  • Quando os ligantes do fator de crescimento se ligam a seus receptores, estes se alinham e atuam como quinases, ligando grupos fosfato às caudas intracelulares uns dos outros. Leia mais sobre o assunto no artigo sobre receptores e ligantes.
  • Os receptores ativos disparam uma série de eventos (pulados aqui porque eles não envolvem fosforilação). Esses eventos ativam a quinase Raf.
  • Raf ativa fosforila e ativa MEK, que fosforila e ativa as ERKs.
  • As ERKs fosforilam e ativam uma variedade de moléculas-alvo. Essas incluem os fatores de transcrição, como c-Myc, assim como os alvos citoplasmáticos. Os alvos ativados promovem divisão e crescimento celular.
Juntos, Raf, MEK e as ERKs compõem uma via de sinalização da quinase em três níveis chamada cascata de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). (Um mitógeno é um sinal que faz com que as células se submetam à mitose ou se dividam). Como os genes que codificam o receptor do fator de crescimento, Raf e c-Myc , desempenham um papel central na promoção da divisão celular, eles são proto-oncogenes, significando que formas hiperativas dessas proteínas são associadas ao câncerstart superscript, 1, end superscript.
As vias de sinalização MAP quinase são comuns na biologia: Elas podem ser encontradas em uma ampla gama de organismos desde humanos até leveduras e plantas. A similaridade das cascatas MAPK nos diversos organismos sugerem que essa via surgiu cedo na história evolutiva da vida e já estava presente no ancestral comum dos animais, plantas e fungos modernos.squared.

Segundos mensageiros

Apesar de as proteínas serem importantes para as vias de transdução de sinal, outras moléculas podem participar da mesma forma. Inúmeras vias envolvem segundos mensageiros, moléculas pequenas e não proteicas que repassam um sinal iniciado pela ligação do ligante (o “primeiro mensageiro”) a seu receptor.
Segundos mensageiros incluem íons de start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript; AMP cíclico (AMPc), um derivado do ATP; e inositol fosfatos que são sintetizados a partir de fosfolipídios.

Íons de cálcio

Os íons de cálcio são um tipo de segundo mensageiro amplamente utilizado. Na maioria das células, a concentração dos íons de cálcio (start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript) no hialoplasma é muito baixa, visto que as bombas de íons na membrana plasmática trabalham continuamente para removê-los. Com a finalidade de sinalização, start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript pode ser armazenado em compartimentos, com o retículo endoplasmático.
Nas vias que utilizam os íons de cálcio como segundo mensageiro, eventos de sinalização a montante liberam um íon ligante que se vincula e abre os canais de receptores ionotrópicos. Estes canais se abrem e permitem que os altos níveis de start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript presentes fora da célula (ou em compartimentos de armazenamento intracelular) fluam para o citoplasma, elevando a concentração plasmática de start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript.
Como é que o start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript liberado ajuda a passar junto ao sinal? Algumas proteínas na célula possuem sítios de ligação para íons start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript, e os íons liberados se unem a essas proteínas e mudam sua forma (e, portanto, sua atividade). As proteínas presentes e a resposta produzida são diferentes em diferentes tipos de células. Por exemplo, a sinalização de start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript nas células-β do pâncreas leva à liberação de insulina, enquanto a sinalização de start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript em células musculares leva à contração muscular.

AMP cíclica (cAMP)

Outro segundo mensageiro usado em diversos tipos de células é a adenosina monofosfato cíclica (AMP cíclica ou cAMP), uma molécula pequena produzida a partir de ATP. Em resposta aos sinais, uma enzima chamada adenil ciclase converte ATP em cAMP, removendo dois fosfatos e ligando o fosfato remanescente ao açúcar em forma de anel (por isso, o nome "cíclica").
Depois de produzida, a cAMP pode ativar uma enzima chamada proteína quinase A (PKA), possibilitando que esta fosforile seus alvos e passe o sinal adiante. A proteína quinase A é encontrada em uma variedade de tipos de células e, em cada tipo, suas proteínas-alvo variam. Desta forma, o mesmo segundo mensageiro cAMP pode produzir diversas respostas em diferentes contextos.
Diagrama de uma via que usa AMP cíclico (AMPc) como um mensageiro secundário. Um ligante conecta-se a um receptor, levando indiretamente à ativação de adenilil ciclase, que converte ATP em AMPc. AMPc liga-se a proteína quinase A e a ativa, permitindo que a PKA fosforile os fatores posteriores para produzir uma resposta celular.
A sinalização de cAMP é desligada por enzimas chamadas fosfodiesterases, que quebram a estrutura em anel da cAMP e a transformam em adenosina monofosfato normal, não cíclica (AMP).

Inositol fosfatos

Embora usualmente pensarmos nos lipídios de membrana plasmática como componentes estruturais da célula, eles também podem ser participantes importantes na sinalização. Fosfolipídios denominados de fosfatidilinositóis podem ser fosforilados e quebrados ao meio, liberando dois fragmentos que podem atuar como segundos mensageiros.
Um lipídio desse grupo que é particularmente importante na sinalização é denominado de start text, P, I, P, end text, start subscript, 2, end subscript. Em resposta a um sinal, uma enzima denominada de fosfolipase C cliva start text, P, I, P, end text, start subscript, 2, end subscript em dois fragmentos: DAG and start text, I, P, end text, start subscript, 3, end subscript. Esses fragmentos sintetizados podem atuar como segundos mensageiros.
DAG permanece na membrana plasmática e pode ativar uma proteína-alvo denominada de proteína quinase C (PKC), permitindo que ela fosforile seus próprios alvos. start text, I, P, end text, start subscript, 3, end subscript se difunde pelo citoplasma e pode se acoplar à canais de cálcio ligante-dependentes no retículo endoplasmático, liberando start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end superscript que continua a cascata de sinalização.
Imagem de uma via de sinalização que utiliza inositol trifosfato e íons cálcio como mensageiros secundários. Depois que um ligante se conecta a um receptor na membrana, a fosfolipase C é ativada indiretamente. Ela divide PIP2 para produzir IP3 e DAG. O DAG permanece na membrana e ativa a proteína quinase C, que fosforila seus alvos. O IP3 é liberado no hialoplasma e liga-se a um canal de íons cálcio no retículo endoplasmático, fazendo o canal se abrir. Íons cálcio armazenados no retículo endoplasmático saem para o hialoplasma, onde se ligam a proteínas ligadoras de cálcio. As proteínas ligadoras de cálcio desencadeiam uma resposta celular.

E... é ainda mais complicado do que isso!

As vias de sinalização podem ficar bastante complicadas muito rapidamente. Por exemplo, a versão completa da via de sinalização do fator de crescimento epidérmico que vimos anteriormente parece uma enorme bola de pelos e ocupará um cartaz inteiro se você tentar retirá-la! Você mesmo pode ver isso no vídeo de Sal via de MAPK.
Essa complexidade surge porque as vias podem interagir, e muitas vezes o fazem, com outras vias. Quando as vias interagem, elas basicamente permitem que a célula realize operações lógicas e "calcule" a melhor resposta às múltiplas fontes de informação. Por exemplo, os sinais de duas vias diferentes podem ser necessários para ativar uma resposta, que é como um "e" lógico. Por outro lado, qualquer uma das duas vias pode desencadear a mesma resposta, que é como um "OU" lógico.
Diagrama à esquerda: lógica "E" em uma via de sinalização celular. O intermediário deve ser fosforilado em dois resíduos diferentes, sendo cada um o alvo de uma das vias, a fim de tornar-se ativo e produzir uma resposta. A resposta apenas ocorrera se a primeira via E a segunda estiverem ativas.
Diagrama à direita: lógica "OU" em uma via de sinalização celular. Um intermediário deve ser fosfolirado em um único resíduo para tornar-se ativo e produzir uma resposta, e qualquer uma das duas vias podem fosforilar o mesmo resíduo. A resposta ocorre se a primeira via OU a segunda via estiver ativa.
Outra fonte de complexidade na sinalização é que a mesma molécula de sinalização pode produzir resultados diferentes dependendo de quais moléculas já estão presentes na célulacubed. Por exemplo, o ligante acetilcolina provoca efeitos opostos nos músculos esqueléticos e cardíacos porque esses tipos de células produzem diferentes tipos de receptores de acetilcolina que desencadeiam percursos diferentes start superscript, 4, comma, 5, comma, 6, end superscript.
Especificidade do tipo celular em resposta à acetilcolina.
Painel esquerdo: célula muscular esquelética. A molécula de acetilcolina se liga um canal iônico controlado por ligante, fazendo-o abrir e permitindo a entrada na célula de íons carregados positivamente. Este evento promove a contração muscular.
Painel direito: célula muscular cardíaca. A molécula de acetilcolina se liga ao receptor acoplado a proteína G, disparando uma resposta sequencial que leva à inibição da contração muscular.
Esses são apenas alguns exemplos das complexidades que tornam as vias de sinalização desafiadoras, mas também fascinantes, para se estudar. As vias de sinalização célula-célula, especialmente a via do fator de crescimento epidérmico que vimos anteriormente, são um foco de estudo para pesquisadores que desenvolvem novos medicamentos contra o câncerstart superscript, 7, comma, 8, end superscript.