Introdução à fosforilação oxidativa. A corrente de transporte de elétrons forma um gradiente de prótons através da membrana mitocondrial interna, que leva à síntese do ATP via osmose química.

Por que precisamos de oxigênio?

Você, assim como vários outros organismos, precisa de oxigênio para viver. Se você já segurou sua respiração por muito tempo, deve saber que a falta de oxigênio pode causar tonturas ou desmaios, ou até mesmo a morte. Mas você já pensou em por que isso acontece, ou o que o seu corpo faz exatamente com todo esse oxigênio?
Você precisa de oxigênio pois suas células precisam desta molécula na fosforilação oxidativa, a última etapa da respiração celular. A fosforilação oxidativa é formada por dois componentes estreitamente ligados: a cadeia de transporte de elétrons e a quimiosmose. Na cadeia de transporte de elétrons, os elétrons passam de uma molécula para outra, e a energia liberada durante essa transferência é usada para formar um gradiente eletroquímico. Na quimiosmose, a energia armazenada no gradiente é usada para formar ATP.
E qual será o papel do oxigênio neste contexto? O oxigênio fica no final da cadeia de transporte de elétrons, onde ele aceita elétrons e prótons para formar água. Se o oxigênio não estiver lá para aceitar elétrons (por exemplo, se a pessoas não estiver respirando oxigênio suficiente), o ATP não será produzido pela quimiosmose. Sem quantidades suficientes de ATP, as células não podem realizar reações necessárias para seu funcionamento e, após um certo período de tempo, podem até morrer.
Neste artigo, vamos examinar detalhadamente a fosforilação oxidativa, vendo como ela fornece a maior parte da energia química pronta (ATP) usada pelas células do seu corpo.

Visão geral: fosforilação oxidativa

Diagrama simples da cadeia de transporte de elétrons. A cadeia de transporte de elétrons é uma série de proteínas incorporadas na membrana mitocondrial interna.
Na matriz, o NADH e o FADH2 depositam seus elétrons na cadeia (no primeiro e no segundo complexos da cadeia, respectivamente).
O movimento dos elétrons para níveis de energia mais baixa ao longo da cadeia causa o bombeamento de prótons para o espaço intermembranar pelos complexos I, III e IV.
Por fim, os elétrons são passados para o oxigênio, que os aceita junto com os prótons para formar água.
O gradiente de prótons produzido pelo bombeamento de prótons durante a cadeia de transporte de elétrons é usado para sintetizar ATP. Os prótons fluem a favor do gradiente de concentração até a matriz, passando pela proteína ATP sintase da membrana, fazendo com que ela gire (como uma turbina) e catalise a conversão de ADP em ATP.
A cadeia transportadora de elétrons é uma série de proteínas e moléculas orgânicas encontradas na membrana interna da mitocôndria. Os elétrons são passados de um componente da cadeia transportadora para outro em uma série de reações redox. A energia liberada nestas reações é capturada na forma de um gradiente de prótons, o qual é usado para produzir ATP em um processo chamado quimiosmose. Juntas, a cadeia transportadora de elétrons e a quimiosmose formam a fosforilação oxidativa. As principais etapas desse processo, mostradas de maneira simplificada no diagrama acima, incluem:
  • A entrega de elétrons por NADH and FADH2_2. Os transportadores reduzidos (NADH e FADH2_2) de outras etapas da respiração celular transferem seus elétrons para moléculas próximas ao início da cadeia de transporte. No processo, eles voltam a ser NAD+^+ e FAD, que podem ser reutilizados em outras etapas da respiração celular.
  • Transferência de elétrons e bombeamento de prótons. Conforme os elétrons passam pela cadeia, eles se movem de um nível de energia mais alta para um de mais baixa, liberando energia. Parte dessa energia é usada para bombear íons H+^+, tirando-os da matriz celular e jogando-os no espaço intermembranar. Esse bombeamento estabelece um gradiente eletroquímico.
  • Divisão do oxigênio, formando água. No final da cadeia de transporte de elétrons, os elétrons são transferidos para a molécula de oxigênio, que é se divide ao meio e se junta ao H+^+, formando água.
  • Síntese de ATP causada pelo gradiente. Conforme os íons H+^+ fluem a favor do gradiente para a matriz, eles passam por uma enzima chamada ATP sintase, que aproveita o fluxo de prótons para sintetizar ATP.
Vamos analisar mais detalhadamente a cadeia de transporte de elétrons e a quimiosmose nas seções abaixo.

A cadeia de transporte de elétrons

A cadeia transportadora de elétrons é um grupo de proteínas e moléculas orgânicas inseridas na membrana, a maior parte delas organizadas em quatro grandes complexos numerados de I a IV. Em eucariontes, muitos exemplares dessas moléculas são encontrados na membrana mitocondrial interna. Em procariontes, os componentes da cadeia transportadora de elétrons são encontrados na membrana plasmática.
Os elétrons ao passarem pela cadeia, passam de um nível mais alto de energia para outro mais baixo, movendo-se de moléculas menos ávidas por elétrons para moléculas mais ávidas. Libera-se energia nessa transferência "descendente" de elétrons, e muitos dos complexos de proteínas utilizam a energia para bombear prótons da matriz mitocondrial para o espaço intermembranar, formando um gradiente de prótons.
Imagem baseada (e parcialmente inspirada) no diagrama original de Ryan Gutierrez.
Imagem da cadeia de transporte de elétrons. Todos os componentes da cadeia fazem parte da membrana mitocondrial interna. Na matriz, o NADH deposita elétrons no Complexo I, tornando-se NAD+ e liberando um próton na matriz. O FADH2 da matriz deposita elétrons no Complexo II, tornando-se FAD e liberando 2 H+. Os elétrons dos Complexos I e II são passados para o transportador Q. O Q transporta os elétrons para o Complexo III, que os passa para o Citocromo C. O Citocromo C passa os elétrons para o Complexo IV, que os passa para o oxigênio da matriz, formando água. São necessário dois elétrons, 1/2 O2 e 2 H+ para formar uma molécula de água. Os Complexos I, III e IV usam a energia liberada pelo movimento dos elétrons de um nível de alta energia para um nível de baixa energia para bombear prótons da matriz para o espaço intermembranar, gerando um gradiente de prótons.
Imagem modificada de "Oxidative phosphorylation: Figure 1", de OpenStax College, Biology (CC BY 3.0).
Todos os elétrons que entram na cadeia de transporte vêm das moléculas de NADH e FADH2_2 produzidas durante os primeiros estágios da respiração celular: glicólise, oxidação do piruvato e do ciclo do ácido cítrico.
  • O NADH é um bom doador de elétrons em reações redox (ou seja, seus elétrons estão em um alto nível de energia), portanto ele pode transferir seus elétrons diretamente para o complexo I, voltando a ser NAD+^+. Conforme os elétrons percorrem o complexo I em uma série de reações redox, energia é liberada e o complexo usa essa energia para bombear prótons da matriz para o espaço intermembranar.
  • O FADH2_2 não é tão bom doador de elétrons quanto o NADH (ou seja, seus elétrons estão em um nível de energia mais baixa), então não pode transferir seus elétrons para o complexo I. Em vez disso, ele os leva pela cadeia de transporte até o complexo II, que não bombeia prótons através da membrana.
Por causa desse "atalho", cada molécula de FADH2_2 faz com que menos prótons sejam bombeados (e contribui menos ao gradiente de próton) do que cada molécula de NADH.
Complexo I. O NADH transfere seus elétrons para o complexo I. O complexo I é muito grande, e a parte dele que recebe os elétrons é uma flavoproteína, uma proteína com uma molécula orgânica chamada mononucleótido de flavina (FMN). O FMN é um grupo prostético, uma molécula não proteica firmemente ligada a uma proteína e essencial para a atividade desta, e é o FMN que aceita elétrons do NADH. O FMN passa os elétrons a outra proteína dentro do complexo I, com ferro e enxofre (chamada de proteína Fe-S), que transfere os elétrons a um transportador pequeno chamado ubiquinona (Q, no diagrama acima).
Complexo II. Como o NADH, o FADH2_2 deposita seus elétrons na cadeia de transporte de elétrons, mas o faz pelo complexo II, pulando completamente o complexo I. Na verdade, o FADH2_2 faz parte do complexo II, assim como a enzima que o reduz durante o ciclo de ácido cítrico; diferente de outras enzimas do ciclo, ele está presente na membrana mitocondrial interna. O FADH2_2 transfere seus elétrons para as proteínas de ferro-enxofre dentro do complexo II, que por sua vez passam os elétrons para a ubiquinona (Q), o mesmo transportador que coleta os elétrons do complexo I.
Fora dos dois primeiros complexos, os elétrons de NADH e FADH2_2 percorrem exatamente a mesma rota. Tanto o complexo I quanto o complexo II passam seus elétrons para um pequeno e ágil transportador de elétrons chamado ubiquinona (Q), que é reduzido para formar QH2_2 e atravessa a membrana entregando os elétrons ao complexo III. Conforme os elétrons percorrem o complexo III, mais íons H+^+ íons são bombeados através da membrana, e os elétrons são finalmente entregues a outro transportador, chamado citocromo C (cit C). O cit C carrega os elétrons até o complexo IV, onde um último grupo de íons H+^+ é bombeado através da membrana. O complexo IV passa os elétrons para o O2_2, que se divide em dois átomos de oxigênio que aceitam prótons da matriz, formando água. São necessários quatro elétrons para reduzir cada molécula de O2_2, e duas moléculas de água são formadas no processo.
Complexo III. Como o complexo I, o complexo III inclui uma proteína de ferro-enxofre (Fe-S), mas também contém duas proteínas de um outro tipo, conhecidas como citocromos. Os Citocromos são uma família de proteínas que têm grupos prostéticos heme com íons de ferro. (Você já ouviu falar da proteína hemoglobina, que transporta oxigênio no sangue? A hemoglobina também tem grupos heme, mas eles se ligam ao oxigênio em vez de aos elétrons.) No complexo III, os elétrons são passados de um citocromo a uma proteína de ferro-enxofre até um segundo citocromo, para finalmente serem transferidos para fora do complexo, para um transportador de elétrons (o citocromo C). Como o complexo I, o complexo III bombeia prótons da matriz para o espaço intermembranar, contribuindo para o gradiente de concentração de H+^+.
Complexo IV. Do complexo III, o citocromo C entrega os elétrons para o último complexo da cadeia de transporte de elétrons, o complexo IV. Lá, os elétrons passam por mais dois citocromos, sendo que o segundo tem uma função muito interessante: com a ajuda de um íon de cobre próximo, ele transfere os elétrons para o O2_2, dividindo o oxigênio para formar duas moléculas de água. O mecanismos de transferência é muito interessante e vale a pena ser estudado1^1, mas basicamente o grupo heme e o íon de cobre ligam-se firmemente à molécula de oxigênio e mantém em posição até que ela seja completamente reduzida (ou seja, até que tenha recebido elétrons e prótons suficientes para formar água). Os prótons usados para formar água vêm da matriz, contribuindo para o gradiente de H+^+, e o complexo IV também bombeia prótons da matriz para o espaço intermembranar.
Afinal, o que a cadeia transportadora de elétrons faz pela célula? Ela tem duas importantes funções:
  • Regenera os transportadores de elétrons. O NADH e o FADH2_2 passam seus elétrons para a cadeia de transporte, voltando a ser NAD+^+ e FAD. Isso é importante porque as formas oxidadas destes transportadores de elétrons são usadas na glicólise e no ciclo de ácido cítrico, portanto precisam estar disponíveis para que esses processos funcionem.
  • Produz um gradiente de prótons. A cadeia de transporte produz um gradiente de prótons na membrana mitocondrial interna, com uma concentração maior de H+^+ no espaço intermembranar e uma concentração menor na matriz. Esse gradiente representa uma forma armazenada de energia e, como veremos, pode ser usado para produzir ATP.

Quimiosmose

Os Complexos I, III, e IV da cadeia transportadora de elétrons são bombas de prótons. À medida que os elétrons se movem para níveis de energia mais baixos, os complexos capturam a energia liberada e a utilizam para bombear íons H+^+ da matriz para o espaço intermembranar. Este bombeamento forma um gradiente eletroquímico através da membrana mitocondrial interna. O gradiente é, algumas vezes, chamado de força próton-motiva e pode-se considerá-lo como uma forma de energia armazenada, semelhante a uma bateria.
Assim como muitos outros íons, prótons não são capazes de atravessar diretamente a bicamada fosfolipídica da membrana, pois o interior desta é muito hidrofóbico. Ao invés disso, os íons H+^+ podem se mover a favor de seu gradiente de concentração somente com auxílio de proteínas de canal que formam túneis hidrofílicos através da membrana.
Na membrana mitocondrial interna, íons H+^+ têm apenas um canal disponível: uma proteína transmembranar conhecida como ATP sintase. Conceitualmente, a ATP sintase se assemelha a uma turbina de usina hidroelétrica. Ao invés de ser acionada pela água, ela é acionada pelo fluxo de íons H+^+ movendo-se a favor de seu gradiente eletroquímico. À medida que a ATP sintase transforma a energia, ela catalisa a adição de um fosfato ao ADP, capturando a energia do gradiente de prótons na forma de ATP.
Diagrama de visão geral da fosforilação oxidativa. A cadeia de transporte de elétrons e a ATP sintase fazem parte da membrana mitocondrial interna. O NADH e o FADH2 produzidos no ciclo de ácido cítrico (na matriz mitocondrial) depositam seus elétrons na cadeia de transporte de elétrons nos complexos I e II, respectivamente. Esta etapa regenera o NAD+ e o FAD (os transportadores oxidados) para serem usados no ciclo de ácido cítrico. Os elétrons fluem pela cadeia de transporte de elétrons, fazendo com que os prótons sejam bombeados da matriz para o espaço intermembranar. Ao final, os elétrons são passados para o oxigênio, que se combina com prótons para formar água. O gradiente de prótons gerado pelo bombeamento de prótons durante a cadeira de transporte de elétrons é uma forma de energia armazenada. Quando os prótons fluem de volta a favor do gradiente de concentração (do espaço intermembranar para a matriz), a única rota possível é pela ATP sintase, uma enzima presente na membrana mitocondrial interna. Quando os prótons fluem pela ATP sintase, eles a fazem girar (assim como a água gira uma roda d'água), e seu movimento catalisa a conversão de ADP e Pi em ATP.
Imagem modificada de "Oxidative phosphorylation: Figure 3," de Openstax College, Biology (CC BY 3.0).
Chama-se este processo, em que a energia de um gradiente de prótons é usado para fazer ATP, de quimiosmose . Mais amplamente, a quimiosmose pode se referir a qualquer processo em que a energia armazenada em um gradiente de prótons é usada para realizar trabalho. Embora a quimiosmose seja responsável por mais de 80% do ATP produzido durante a quebra da glicose na respiração celular, ela não é exclusiva da respiração celular. Por exemplo, a quimiosmose também está envolvida nas reações dependentes da luz da fotossíntese da luz .
O que aconteceria com a energia armazenada no gradiente de prótons se ela não fosse usada para sintetizar ATP ou realizar outro trabalho celular? Ele seria liberado na forma de calor, e, curiosamente, alguns tipos de células usam o gradiente de próton especificamente para gerar calor em vez de na síntese de ATP. Isso pode parecer um desperdício, mas é uma estratégia importante dos animais que precisam se manter aquecidos. Por exemplo, mamíferos que hibernam (como ursos) têm células especializadas conhecidas como células adiposas marrons.N as células adiposas marrons, proteínas de desacoplamento são produzidas e inseridas na membrana mitocondrial interna. Estas proteínas são apenas canais que permitem que os prótons passem do espaço intermembranar para a matriz sem passar pela ATP sintase. Ao criar uma rota alternativa para prótons voltarem para a matriz, as proteínas de desacoplamento permitem que a energia do gradiente seja dissipada na forma de calor.

Rendimento de ATP

Quantos ATPs por glicose são produzidos na respiração celular ? Se você pesquisar em diferentes livros ou perguntar a diferentes professores, provavelmente vai obter respostas ligeiramente diferentes. No entanto, a maioria das fontes atuais estimam que o rendimento máximo de ATP por molécula de glicose seja cerca de 30-32 ATP2,3,4^{2,3,4} . Este número é menor do que o de estimativas anteriores, porque considera a energia necessária para transportar o ADP para dentro e o ATP para fora da mitocôndria.
Quando autores e professores mencionam diferentes números de moléculas de ATP produzidas por molécula de glicose, é porque eles consideram diferentes processos no cálculo do rendimento total de ATP. Nem o valor de 38 ATPs nem o de 30-32 ATPs estão incorretos. Eles são apenas medidas de coisas ligeiramente diferentes.
  • O valor de 38 ATPs pressupõe que cada próton bombeado na cadeia de transporte de elétrons como resultado de elétrons extraídos da glicose vai para a síntese de ATP. Em outras palavras, a energia do gradiente de prótons não é usada em outros processos de transporte. (O valor de 38 ATPs também pressupõe que um mecanismo transportador eficiente é usado para carregar os elétrons do NADH produzido durante a glicólise para a cadeia de transporte de elétrons. Com um transporte ineficiente, o valor máximo nesse caso seria de 36 ATP.)
  • O valor de 30-32 ATPs considera o fato de que, numa célula real, nem toda energia do gradiente de prótons pode ir para a geração de ATP. Em vez disso, uma parte dela deve ser usada para transportar moléculas para dentro e fora da matriz mitocondrial. Por exemplo, o ADP deve ser transportado para dentro da matriz para que possa tornar-se ATP, e o ATP deve ser transportado para fora para poder ser usado pela célula. O valor de 30-32 ATPs considera o transporte de ATP e ADP, que usa energia do gradiente de prótons (o que significa que há menos energia disponível para realizar a síntese de ATP, rendendo menos ATPs)5,6^{5,6}.
Em células reais, o rendimento de ATP por molécula de glicose provavelmente seria ainda menor do que 30-32 ATPs. As células geralmente usam o gradiente de prótons para transportar outras moléculas (além do ATP e do ADP), e parte da energia do gradiente de prótons pode ser perdida se a membrana mitocondrial interna estiver "vazando" prótons.
De onde vem o valor de 30-32 ATPs? Dois ATPs são produzidos na glicólise, e mais dois ATPs (ou seu equivalente energético, GTP) são produzidos no ciclo de ácido cítrico. Além desses quatro, os ATPs restantes vêm todos da fosforilação oxidativa. Com base em vários trabalhos experimentais, parece que quatro íons H+^+ devem fluir de volta para a matriz através da ATP sintase para fornecer energia para a síntese de uma molécula de ATP. Quando os elétrons do NADH se movem pela cadeia de transporte, cerca de 10 íons H+^+ são bombeados da matriz para o espaço intermembranar, então cada NADH rende cerca de 2,5 ATPs. Os elétrons do FADH2_2, que entram na cadeia posteriormente, impulsionam o bombeamento de apenas 6 H+^+, resultando na produção de cerca de 1,5 ATP.
Com essa informação, podemos fazer um pequeno resumo da quebra de uma molécula de glicose:
EtapaProdutos diretos (líquido)Rendimento final de ATP (líquido)
Glicólise2 ATP2 ATP
2 NADH3-5 ATP
Oxidação de piruvato2 NADH5 ATP
Ciclo de ácido cítrico2 ATP/GTP2 ATP
6 NADH15 ATP
2 FADH2_23 ATP
Total30-32 ATP
Um número nesta tabela ainda não está exato: o rendimento do ATP do NADH produzido na glicólise. Isto se dá porque a glicólise acontece no hialoplasma, e a NADH não é capaz de atravessar a membrana mitocondrial interna para entregar seus elétrons ao Complexo I. Ao invés disso, ela precisa transferir seus elétrons para um "sistema de transporte" molecular que os entrega, através de uma série de etapas, à cadeia transportadora de elétrons.
  • Algumas células do organismo possuem um sistema de transporte que entrega elétrons para a cadeia transportadora de elétrons através da FADH2_2. Neste caso, apenas 3 ATP são produzidos para os dois NADH da glicólise.
  • Outras células do organismo possuem um sistema de transporte que entrega elétrons via NADH, resultando na produção de 5 ATP.
Em bactérias, a glicólise e o ciclo de ácido cítrico ocorrem no citosol, portanto não é necessário transporte e 5 ATP são produzidos.
30-32 ATP da quebra de uma molécula de glicose é uma estimativa para cima e o rendimento real pode ser menor. Por exemplo, alguns intermediários da respiração celular podem ser desviados pela célula e utilizados em outras vias biossintéticas, reduzindo o número de ATPs produzidos. A respiração celular é um elo de muitas vias metabólicas diferentes na célula, que formam uma rede maior que a via da quebra da glicose isoladamente.

Perguntas de autoavaliação

  1. O cianeto funciona como veneno porque ele inibe o complexo IV, tornando-o incapaz de transportar elétrons. Como pode o envenenamento pelo cianeto afetar 1) a cadeia transportadora de elétrons e 2) o gradiente de prótons na membrana mitocondrial interna?
    Escolha 1 resposta:
    Escolha 1 resposta:
    Se o complexo IV não pode mais transferir elétrons (estiver bloqueado), o restante da cadeia transportadora de elétrons vai rapidamente retrair-se e pausar. Se os elétrons não estiverem mais se movendo pela cadeia transportadora, os prótons não vão mais ser bombeados para fora da matriz e dentro do espaço intermembranar. Como os prótons presentes no espaço intermembranar já fluem a favor de seu gradiente para dentro da matriz, eles não serão repostos, e isso fará com que o gradiente enfraqueça (e, por fim, desapareça).
    Pergunta adaptada de OpenStax Biology.
  2. Dinitrofenol (DNP) é uma substância química que funciona como agente desacoplador, que faz com que a membrana mitocondrial interna vaze prótons. DNP foi usado até 1938 como medicamento para redução de peso. Como o DNP afetaria a quantidade de ATP produzido na respiração celular? Em sua opinião, por que ele foi retirado do mercado?
    Escolha 1 resposta:
    Escolha 1 resposta:
    O DNP permite que os prótons façam o percurso a favor de seu gradiente e voltem para a matriz mitocondrial sem passar pela ATP sintase. Assim, ele reduz a produção da ATP na respiração celular. A energia do gradiente é dissipada na forma de calor, aumentando a temperatura corporal. O DNP foi retirado do mercado, porque ele provocava a morte devido à hipertermia (aumento intenso da temperatura corporal), e também porque estava ligado a cataratas e perda de visão.
    Pergunta adaptada de OpenStax Biology.

Créditos

Este artigo é adaptado de “Oxidative phosphorylation,” por OpenStax Biology (CC BY 3.0). Baixe o arquivo original grátis em http://cnx.org/contents/185cbf87-c72e-48f5-b51e-f14f21b5eabd@9.85:37/Oxidative-Phosphorylation.
O artigo adaptado está autorizado sob a licença CC BY-NC-SA 4.0

Referências:

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  5. Berg, J. M., Tymoczko, J. L., and Stryer, L. (2002). The regulation of cellular respiration is governed primarily by the need for ATP. In Biochemistry (5th ed., section 18.6). New York, NY: W. H. Freeman. Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22448/.
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Outras referências

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