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O ciclo do ácido cítrico

Visão geral e etapas do ciclo do ácido cítrico, também conhecido como o ciclo de Krebs ou ciclo do ácido tricarboxílico (TCA).

Introdução

O quão importante é o ciclo do ácido cítrico? Tão importante que tem não um, não dois, mas três nomes diferentes no uso comum hoje!
O nome que usaremos principalmente, ciclo do ácido cítrico, refere-se a primeira molécula formada durante as reações do ciclo — citrato, ou, na sua forma protonada, ácido cítrico. No entanto, você também pode ouvir esta série de reações chamada de ciclo do ácido tricarboxílico (CAT), em razão dos três grupos carboxila em seus dois primeiros intermediários, ou ciclo de Krebs, por seu descobridor, Hans Krebs.
Não importa a forma que prefira chamar, o ciclo cítrico é um condutor central da respiração celular. Ele pega acetil CoA—produzida pela oxidação do piruvato e originalmente derivada da glicose—como matéria prima e, em uma série de reações redox, guarda muito de sua energia de ligação na forma de moléculas de NADH, FADH2 e ATP. Os carreadores reduzidos de elétrons—NADH e FADH2—gerados no ciclo CAT vão transferir seus elétrons para a cadeia transportadora de elétrons e, através da fosforilação oxidativa, vão dar origem a maior parte dos ATPs produzidos na respiração celular
Abaixo, vamos observar com mais detalhes como funciona esse ciclo notável.

Visão geral do ciclo do ácido cítrico

Em eucariontes, o ciclo do ácido cítrico ocorre na matriz da mitocôndria, assim como a conversão do piruvato em acetil CoA. Em procariontes, ambas as etapas ocorrem no citoplasma. O ciclo do ácido cítrico é um circuito fechado, ou seja, a última fase do percurso forma a molécula usada na primeira. O ciclo inclui oito etapas principais.
Na primeira etapa do ciclo, o acetil CoA combina-se com uma molécula aceptora com quatro carbonos, o oxaloacetato, formando uma molécula de seis carbonos, chamada citrato. Após uma rápida reorganização, a molécula com seis carbonos libera dois carbonos na forma de dióxido de carbono em duas reações semelhantes, produzindo uma molécula de NADH por vez. As enzimas que catalisam estas reações são fundamentais na regulação do ciclo do ácido cítrico, acelerando ou diminuindo a velocidade da reação de acordo com a demanda energética da célula.
A molécula de quatro carbonos restante sofre uma série de reações adicionais, primeiro produz uma molécula de ATP — ou, em algumas células, uma molécula semelhante chamada GTP — em seguida, reduz o transportador de elétrons FAD a FADH2 e finalmente, gera outro NADH. Este conjunto de reações regenera a molécula inicial, oxaloacetato, e assim o ciclo pode se repetir.
No geral, uma volta do ciclo do ácido cítrico libera duas moléculas de dióxido de carbono e produz três NADH, um FADH2, e um ATP ou GTP. O ciclo do ácido cítrico dá duas voltas para cada molécula de glicose que entra na respiração celular, pois são produzidos dois piruvatos—e, portanto, dois acetil CoAs—por glicose.

Etapas do ciclo do ácido cítrico

Já tivemos uma prévia das moléculas produzidas durante o ciclo do ácido cítrico. Mas como, exatamente, elas são produzidas? Vamos seguir o ciclo passo a passo, observando como NADH, FADH2, e ATP/GTP são produzidos e onde as moléculas de dióxido de carbono são liberadas.
Etapa 1. Na primeira etapa do ciclo do ácido cítrico, o acetil CoA se liga a uma molécula com quatro carbonos, o oxaloacetato, liberando o grupo CoA e formando uma molécula com seis carbonos, chamada citrato.
Etapa 2. Na segunda etapa, o citrato é convertido em seu isômero, o isocitrato. Na realidade, este é um processo com duas etapas, que envolve primeiramente a remoção e em seguida a adição de uma molécula de água, por isso o ciclo do ácido cítrico é algumas vezes descrito como tendo nove etapas (em vez das oito listadas aqui).
Etapa 3. Na terceira etapa, o isocitrato é oxidado e libera uma molécula de dióxido de carbono, restando uma molécula com cinco carbonos (o alfacetoglutarato). Durante esta etapa, o NAD+ é reduzido, formando NADH. A enzima catalisadora desta etapa, a isocitrato desidrogenase, é importante na regulação da velocidade do ciclo do ácido cítrico.
Etapa 4. A quarta etapa é semelhante à terceira. Neste caso, o alfacetoglutarato é oxidado, reduzindo o NAD+ a NADH e liberando uma molécula de dióxido de carbono no processo. A molécula restante, com quatro carbonos, se liga à Coenzima A, formando um composto instável, a succinil CoA. A enzima catalisadora desta etapa, a alfacetoglutarato desidrogenase, também é importante na regulação do ciclo do ácido cítrico.
Crédito de imagem: adaptada de "Oxidation of pyruvate and citric acid cycle: Figure 2" by OpenStax College, Biology, CC BY 3.0
Etapa 5. Na quinta etapa, o CoA do succinil CoA é substituído por um grupo fosfato, que em seguida é transferido ao ADP para formar ATP. Em algumas células, GDP—guanosina difosfato—é usada no lugar de ADP, formando GTP—guanosina trifosfato—como produto. A molécula de quatro carbomos formada nessa etapa é chamada de succinato.
Etapa 6. Na etapa seis, o succinato é oxidado formando outra molécula com quatro carbonos, chamada fumarato. Nessa reação, dois átomos de hidrogênios—com seus elétrons—são transferidos para FAD, produzindo FADH2. A enzima que realiza essa etapa se encontra inserida na membrana interna da mitocôndria, portanto FADH2 pode transferir seus elétrons diretamente para a cadeia transportadora de elétrons.
Etapa 7. Na etapa sete, água é adicionada à molécula de fumarato, com quatro carbonos, convertendo-a em outra molécula com quatro carbonos, o malato.
Etapa 8. Na última etapa do ciclo do ácido cítrico, o oxaloacetato—o composto de quatro carbonos inicial—é regenerado através da oxidação do malato. Outra molécula de NAD+ é reduzida a NADH no processo.

Produtos do ciclo do ácido cítrico

Vamos voltar um pouco e fazer alguma contabilidade, traçando o destino dos carbonos que entraram no ciclo do ácido cítrico e contando os carreadores de elétrons reduzidos—NADH e FADH2—e ATPs produzidos.
Em uma única volta do ciclo,
  • dois carbonos entram pela acetil CoA, e duas moléculas de dióxido de carbono são liberadas;
  • três moléculas de NADH e uma molécula de FADH2 são geradas; e
  • uma molécula deATP ou GTP é produzida.
Esses valores são para uma volta do ciclo, correspondendo a uma molécula de acetil CoA. Cada glicose produz duas moléculas de acetil CoA, então temos que multiplicar esses números por 2, se quisermos o rendimento por glicose.
A cada volta, dois carbonos do acetil CoA entram no ciclo do ácido cítrico e duas moléculas de dióxido de carbono são liberadas. No entanto, as moléculas de dióxido de carbono não contêm os átomos de carbono do acetil CoA que acabou de entrar no ciclo. Em vez disso, os carbonos do acetil CoA são inicialmente incorporados nos intermediários do ciclo e liberados na forma de dióxido de carbono somente durante voltas mais tardias. Após um número suficiente de voltas, todos os átomos de carbono do grupo acetila do acetil CoA serão liberados na forma de dióxido de carbono.

Onde está todo esse ATP?

Você pode estar pensando que a produção de ATP do ciclo do ácido cítrico parece bastante inexpressiva. Todo esse trabalho para apenas um ATP ou GTP?
É verdade que o ciclo do ácido cítrico não produz muito ATP diretamente. No entanto, pode produzir bastante ATP indiretamente, por meio dos NADH e FADH2 gerados. Esses carreadores de elétrons se conectam com a última parte da respiração celular, depositando seus elétrons na cadeia transportadora de elétrons para conduzir a síntese das moléculas de ATP através da fosforilação oxidativa.

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