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Conteúdo principal

Regulação da respiração celular

Como a respiração celular pode ser acelerada ou reduzida. Principais enzimas e inibição retroativa.

Introdução

Às vezes você pode ter uma grande quantidade de algo bom. Por exemplo, pense em casquinhas de sorvete. Talvez você realmente goste dessas casquinhas e compre um monte delas na sorveteria. Se estiver faminto, até pode ser uma boa opção: você pode comer todas elas rapidamente, antes que elas derretam. Se estiver quase sem fome, no entanto, essa pode ser uma má escolha: a maior parte das casquinhas vão derreter antes que você possa comê-las, e então você terá desperdiçado seu dinheiro.
As células enfrentam um problema semelhante quando oxidam combustíveis como a glicose, para produzir ATP. Se a oferta celular de ATP for baixa, seria melhor quebrar a glicose tão rápido quanto possível, para repor o ATP necessário para manter "as luzes acesas". Se a oferta de ATP for alta, pode não ser tão bom oxidar a glicose na velocidade máxima. O ATP é uma molécula instável e se ele permanecer na célula por muito tempo, é provável que seja espontaneamente hidrolisado em ADP novamente. É como o caso do sorvete derretido: a célula gastou glicose para gerar ATP e o ATP acaba sendo desperdiçado.
É importante para a célula ajustar cuidadosamente sua atividade de quebra do combustível (vias para suas necessidades de energia em um dado momento). Aqui vamos estudar como as células "ligam" ou "desligam" as vias de respiração celular em resposta aos níveis de ATP e a outros sinais metabólicos.

Enzimas alostéricas e controle das vias

Como essa atividade é controlada? Em muitos casos, as vias são reguladas através de enzimas que catalisam etapas individuais da via. Se a enzima de uma etapa particular está ativa, aquela etapa ocorre rapidamente, mas se estiver inativa, a etapa será lenta, ou não ocorrerá. Assim, se a célula quer controlar a atividade da via metabólica, ela precisa regular a atividade de uma ou mais enzimas naquela via.
O principal alvo de regulação de uma via bioquímica é, geralmente, a enzima que catalisa a primeira etapa comprometida da via (isto é, a primeira etapa que não é prontamente reversível). O conceito de etapa comprometida pode ficar um pouco complicado quando há muitas vias metabólicas que se cruzam, como no caso da respiração celular, mas ainda assim é uma ideia útil para se ter em mente.
Como as enzimas que controlam as vias metabólicas são reguladas? Um número de enzimas da respiração celular é controlado através da ligação de moléculas reguladoras em um ou mais sítios alostéricos. (Um sítio alostérico é apenas um sitio regulador diferente do sítio ativo.) A ligação de um sítio regulador alostérico em uma enzima altera sua estrutura, tornando-a mais ou menos ativa.
As moléculas que ligam enzimas da respiração celular agem como sinais, dando informação para a enzima, sobre o estado de energia da célula. ATP, ADP e NADH são exemplos de moléculas que regulam as enzimas da respiração celular. ATP, por exemplo, é um sinal de "pare": níveis elevados significam que a célula tem ATP suficiente e não precisa produzir mais através da respiração celular. Este é um caso de inibição retroativa, na qual um produto se "retroalimenta" para encerrar a própria via.
Imagem da inibição retroativa da glicólise, da oxidação do piruvato e do ciclo do ácido cítrico feita pelo produto final da respiração celular, o ATP.

Regulação da glicólise

Várias etapas na glicólise são reguladas, mas o ponto de controle mais importante é a terceira etapa da via, que é catalisada por uma enzima chamada fosfofrutoquinase (PFK). Esta reação é a primeira etapa comprometida, que torna a PFK um alvo central para regulação da via glicólise como um todo1.
A PFK é regulada pelo ATP, por um derivado de ADP chamado AMP e pelo citrato, bem como por algumas outras moléculas que não vamos discutir aqui.
  • ATP. O ATP é um regulador negativo do PFK, o que faz sentido: se já houver abundância de ATP na célula, não é necessário produzir mais através da glicólise.
  • AMP. A Adenosina monofosfato (AMP) é um regulador positivo do PFK. Quando a célula tem escassez de ATP, ela começa a "espremer" mais das moléculas de ADP convertendo-as em ATP e AMP (ADP + ADP ATP + AMP). Níveis de AMP assinalam que a célula está carente de energia e que a glicólise precisa ser acelerada para reabastecê-la de ATP2.
  • Citrato. O citrato, o primeiro produto do ciclo do ácido cítrico, também pode inibir PFK. Se o citrato aumentar, é sinal de que a glicólise pode desacelerar, pois o ciclo do ácido cítrico está abastecido e não precisa de mais combustível.
Imagem da regulação da glicólise por meio da enzima fosfofrutoquinase (PFK). A PFK catalisa a conversão da frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bifosfato na glicólise. A PFK é inibida por ATP e citrato, e positivamente regulada por AMP.

Oxidação do piruvato

O próximo ponto de controle chave vem após a glicólise, quando o piruvato é convertido em acetil CoA. Esta etapa da conversão é irreversível em muitos organismos e controla quanto "combustível" acetil CoA entra no ciclo do ácido cítrico3. A enzima que catalisa a reação de conversão é chamada de piruvato desidrogenase.
  • ATP e NADH tornam essa enzima menos ativa, enquanto o ADP a torna mais ativa. Assim, mais acetil CoA é produzido quando o estoque de energia está baixo.
  • A piruvato desidrogenase também é ativada pelo substrato, piruvato, e inibida por seu produto acetil CoA. Isto assegura que o acetil CoA seja produzido apenas quando necessário (e quando houver disponibilidade abundante de piruvato)4.
Imagem da regulação da oxidação do piruvato. A enzima piruvato desidrogenase catalisa a conversão do piruvato em acetil-CoA. O ATP, acetil-CoA e NADH regulam negativamente (inibem) a piruvato desidrogenase, enquanto o ADP e piruvato a ativam.

Ciclo do ácido cítrico

A entrada no ciclo do ácido cítrico é altamente controlada por meio da piruvato desidrogenase (acima), a enzima que produz acetil-CoA. Entretanto, há mais duas etapas no ciclo que estão sujeitas à regulação. São as etapas nas quais as moléculas de dióxido de carbono são liberadas, e também aquelas nas quais as duas primeiras moléculas de NADH do ciclo são produzidas.
  • A isocitrato desidrogenase controla a primeira dessas duas etapas, transformando uma molécula de seis carbonos em uma molécula de cinco carbonos. Esta enzima é inibida por ATP e NADH, e é ativada por ADP.
  • A α-cetoglutarato desidrogenase controla a segunda dessas duas etapas, transformando o composto de cinco carbonos da primeira etapa em um composto de quatro carbonos ligado à CoA (succinil-CoA). Esta enzima é inibida por ATP, NADH, e por diversas outras moléculas, entre elas a própria succinil-CoA.
Imagem da regulação do ciclo do ácido cítrico. A conversão de isocitrato em α-cetoglutarato é catalisada pela enzima isocitrato desidrogenase, enquanto a conversão de α-cetoglutarato em succinil-CoA é catalisada pela enzima α-cetoglutarato desidrogenase.
A isocitrato desidrogenase é inibida por ATP e NADH, e positivamente regulada por ADP.
A α-cetoglutarato desidrogenase é inibida por ATP, NADH e succinil-CoA.

Resumindo

Há muitos outros mecanismos reguladores para a respiração celular, além dos que discutimos aqui. Por exemplo, a velocidade da cadeia transportadora de elétrons é regulada pelos níveis de ADP e ATP, e muitas outras enzimas são sujeitas à regulação. No entanto, esses exemplos dão uma ideia do tipo de lógica e estratégias que a célula usa para regular os processos metabólicos.
A cada etapa, podemos ver elementos semelhantes. Por exemplo, vemos inibição retroativa em vários estágios, ao nível das vias e das reações individuais. O monitoramento do estado energético das células através dos níveis das moléculas como ATP, ADP, AMP e NADH é outra característica comum.
O diagrama abaixo resume as enzimas chave que discutimos, juntamente com seus mais importantes reguladores.
Imagem que resume a regulação da respiração celular durante a glicólise, a oxidação do piruvato e o ciclo do ácido cítrico. (Esta imagem apenas combina as três imagens anteriores em uma só).

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