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Pleiotropia e alelos letais

Pleitropia: quando um gene afeta múltiplas características. Alelos letais: alelos que impedem a sobrevivência quando homo ou heterozigotos.

Introdução

A partir dos experimentos de Mendel, você poderia imaginar que todos os genes controlam uma única característica e afetam algunm aspecto inofensivo da aparência de um organismo (como cor, altura ou forma). Essas previsões são verdadeiras para alguns genes, mas definitivamente não para todos eles! Por exemplo:
  • Uma anomalia genética humana chamada síndrome de Marfan é causada por uma mutação em somente um gene, no entanto afeta muitos aspectos do crescimento e desenvolvimento, incluindo altura, visão e funcionamento cardíaco. Esse é um exemplo de pleiotropia, ou um gene afetando múltiplas características.
  • Um cruzamento entre dois camundongos amarelos heterozigotos produz camundongos amarelos e marrons em uma taxa de 2:1, não 3:1. Esse é um exemplo de letalidade, no qual um determinado genótipo torna um organismo inapto a sobreviver.
Neste artigo, olharemos de perto genes pleiotrópicos e alelos letais, e veremos como essas variações das leis de Mendel se encaixam em nossa compreensão atual de herança.

Pleiotropia

Quando mencionamos os experimentos de Mendel com plantas com flores roxas e brancas, não discutimos nenhum outro fenótipo associado com as duas cores de flores. Entretanto, Mendel notou que as cores das flores eram sempre correlacionadas com dois outros atributos: a cor da casca da semente (o revestimento da semente) e a cor das axilas (junções onde as folhas encontram o caule)1,2.
Em plantas com flores brancas, as cascas das sementes e axilas eram sem cor. Em plantas com flores roxas, por outro lado, as cascas das sementes eram marrom-acinzentado e as axilas eram avermelhadas. Assim, ao invés de afetar apenas uma característica, o gene da cor da flor na verdade afetava três.
Genes como esse, que controlam múltiplas características aparentemente não relacionadas, são ditos pleiotrópicos (pleio- = muitos, -tropic = efeitos)1. Agora sabemos que o gene para cor das flores de Mendel especifica uma proteína que faz com que partículas coloridas, ou pigmentos, sejam produzidos2. Esta proteína atua em diferentes partes da planta da ervilha (flores, casca da semente e axilas foliares). Dessa forma, fenótipos aparentemente não relacionados podem ser rastreados até um defeito em um gene com muitas atribuições.
Baseado no diagrama semelhante de Ingrid Lobo1.
Principalmente, alelos de genes pleiotrópicos são transmitidos da mesma forma que alelos de genes que afetam traços únicos. Embora o fenótipo tenha múltiplos elementos, estes elementos são especificados como um pacote, e as versões dominante e recessiva apareceriam nos descendentes de dois heterozigotos em uma proporção de 3:1.

Pleiotropia em distúrbios genéticos de seres humanos

Genes afetados em anomalias genéticas humanas são frequentemente pleiotrópicos. Por exemplo, pessoas com uma anomalia hereditária chamada síndrome de Marfan podem ter uma série de sintomas aparentemente não relacionados, incluindo os seguintes1,3:
  • Estatura anormalmente alta
  • Dedos finos das mãos e dos pés
  • Deslocamento do cristalino
  • Problemas cardíacos (a aorta, o grande vaso sanguíneo que transporta o sangue do coração para o corpo, incha ou se rompe).
Esses sintomas não parecem estar diretamente ligados, mas como se sabe, eles podem ser rastreados até a mutação de um único gene. Esse gene codifica uma proteína que se organiza em cadeias, produzinfo fibras elásticas que proporcionam força e flexibilidade aos tecidos conjuntivos do corpo4. Mutações que causam a síndrome de Marfan reduzem a quantidade de proteína funcional produzida pelo corpo, resultando em menos fibras.
Como a identidade desse gene explica a variedade de sintomas? Nossos olhos e aortas normalmente contêm muitas fibras que ajudam a manter suas estruturas, razão pela qual estes dois órgãos são afetados na síndrome de Marfan5. Além disso, as fibras servem como "prateleiras de armazenamento" para os fatores de crescimento. Quando há menos delas como na síndrome de Marfan, os fatores de crescimento não podem ser armazenados e, assim, causam excesso de crescimento (levando às características de altura e debilidade causada pela Marfan)4.

Letalidade

Para os alelos que Mendel estudou, era igualmente possível obter genótipos homozigotos dominantes, homozigotos recessivos e heterozigotos. Ou seja, nenhum desses genótipos afetava a sobrevivência dos pés de ervilha. Entretanto, esse não é o caso de todos os genes e de todos os alelos.
São necessários muitos genes no genoma de um organismo para sua sobrevivência. Se um alelo torna um desses genes não funcional ou faz com que adote uma atividade anormal, prejudicial, pode ser impossível obter um organismo vivo com genótipo homozigoto (ou, em alguns casos, mesmo um heterozigoto).

Exemplo: o rato amarelo

Um exemplo clássico de um alelo que afeta a sobrevivência é o alelo letal amarelo, uma mutação espontânea em camundongos que torna sua pelagem amarela. Esse alelo foi descoberto por volta da virada do século 20 pelo geneticista francês Lucien Cuenót, que notou que ele era herdado em um padrão incomum6,7.
Quando camundongos amarelos eram cruzados com camundongos normais aguti (marrom), eles produziam metade dos descendentes amarelos e a outra metade marrom. Isso sugeria que camundongos amarelos eram heterozigotos, e que o alelo amarelo AY era dominante sobre o alelo aguti A. Mas quando dois camundongos amarelos eram cruzados entre si, eles produziam descendentes amarelos e marrons em uma proporção de 2:1, e os descendentes amarelos não se reproduziam (eram heterozigotos). Por que isso acontecia?
Como se observou, essa proporção anormal refletia a morte de alguns embriões de camundongos (genótipo homozigoto AYAY) nos estágios iniciais do desenvolvimento, muito antes do nascimento. Em outras palavras, no nível de óvulos, espermatozoides e fertilização, o gene para cor segregava normalmente, resultando em embriões em uma proporção genotípica de 1:2:1 de AYAY, AYA, e AA. Entretanto, camundongos AYAY morriam como pequenos embriões, deixando uma proporção genotípica e fenotípica de 2:1 entre os camundongos sobreviventes7,8.
Alelos como AY, que são letais quando em homozigose mas não quando em heterozigose, são chamados alelos letais recessivos.

Alelos letais e distúrbios genéticos em seres humanos

Alguns alelos associados com anomalias genéticas humanas são letais recessivos. Por exemplo, Isso é verdade para o alelo que causa acondroplasia, uma forma de nanismo. Uma pessoa heterozigota para este alelo terá membros curtos e baixa estatura (acondroplasia), uma condição que não é letal. No entanto, a homozigose para o mesmo alelo causa a morte durante o desenvolvimento embrionário ou nos primeiros meses de vida, um exemplo de letalidade recessiva7,9.
Algumas anomalias humanas também são causadas por alelos letais dominantes. Esses alelos causam morte quando presentes em dose única. Se um alelo leva à morte heterozigotos antes do nascimento, nunca veremos esse alelo em uma população humana (mas, ao invés disso, veremos como uma falha na implantação ou aborto). Entretanto, se um alelo letal dominante permite que heterozigotos sobrevivam além do nascimento, ele poderá ser visto na população como uma anomalia genética.
Na verdade, se um alelo letal dominante permite a sobrevivência de uma pessoa até a idade reprodutiva, ele pode até mesmo ser passado adiante nos filhos. Esse é o caso da doença de Huntington, uma anomalia genética fatal que afeta o sistema nervoso. Pessoas com o alelo Huntington inevitavelmente desenvolvem a doença, mas elas podem não manifestar nenhum sintoma até os 40 anos de idade e podem passar o alelo para seus filhos sem saberem.

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  • Avatar blobby green style do usuário Pablo Paim
    Olá;
    Nestes animais, o gene alelo Ay está envolvido em duas vias metabólicas diferentes, uma delas relacionada com a coloração da pelagem e uma outra com o desenvolvimento embrionário:
    Com relação à coloração, o alelo que determina a cor amarela (Ay) é dominante sobre a aguti (A);
    Por outro lado, quanto à sobrevivência ou morte durante o desenvolvimento embrionário, esses dois alelos possuem um efeito contrário, sendo (A) dominante para a sobrevivência e (Ay) recessivo para a letalidade.

    É um caso de PLEIOTROPIA, também!
    (4 votos)
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  • Avatar blobby green style do usuário isabellevieiralunardi
    Então os alelos letais dominantes irão gerar alguma anomalia genética, já os recessivos homozigotos irão causar a morte do embrião e os heterozigotos apenas a herança do alelo letal?
    (1 voto)
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