Fatores gerais e específicos de transcrição. Regulação combinatória.

Pontos Principais:

  • Fatores de transcrição são proteínas que ajudam a transformar genes específicos em "ligados" ou "desligados" através da conexão a um DNA próximo.
  • Fatores de transcrição que são ativadores impulsionam a transcrição de um gene. Os repressores reduzem a transcrição.
  • Grupos de fatores de transcrição ligando locais chamados intensificadores e silenciadores podem ativar ou desativar um gene em partes específicas do corpo.
  • Fatores de transcrição permitem que as células executem operações lógicas e combinem diferentes fontes de informação para "decidir" se expressam um gene.

Introdução

Você tem algum fator de transcrição em seu corpo? Espera-se que sim, caso contrário você teria dificuldade em manter suas células funcionando!
Fatores de transcrição são proteínas que regulam a transcrição dos genes—isto é, sua cópia em RNA, a caminho de fazer uma proteína.
O corpo humano contém muitos fatores de transcrição. Assim como o corpo de uma ave, árvore, ou fungo! Fatores de transcrição ajudam a garantir que os genes corretos sejam expressos nas células certas do corpo, na hora certa.

Transcrição: O ponto de controle fundamental

Transcrição é o processo em que a sequência de DNA de um gene é copiada (transcrita) em uma molécula de RNA. A transcrição é o passo chave no uso da informação de um gene para fazer uma proteína. Se você ainda não estiver familiarizado com estas idéias, você pode assistir o vídeo dogma central para uma introdução consistente do Sal.
Expressão do Gene é quando um gene no DNA é "ativado," ou seja, usado para fazer a proteína especifica. Nem todos os genes em seu corpo estão ativados ao mesmo tempo, ou nas mesmas células ou partes do corpo.
Para muitos genes, a transcrição é o ponto de controle da chave liga/desliga:
  • Se um gene não é transcrito em uma célula, ele não pode ser usado para fazer uma proteína naquela célula.
  • Se um gene é transcrito, provavelmente ele será usado (expresso) para fazer uma proteína. Em geral, quanto mais um gene for transcrito, mais proteína será produzida.
Vários fatores controlam o quanto um gene é transcrito. Por exemplo, a firmeza com que o DNA do gene está enrolado em torno de suas proteínas de suporte para formar a cromatina pode afetar a disponibilidade de um gene para a transcrição.
As proteínas chamadas de fatores de transcrição, no entanto desempenham, particularmente, um papel central na regulação da transcrição. Essas importantes proteínas ajudam a determinar quais genes estão ativos em cada célula do seu corpo.

Fatores de transcrição

O que tem que acontecer para um gene ser transcrito? A enzima RNA polimerase, que faz uma nova molécula de RNA a partir de um modelo de DNA, precisa se unir ao DNA do gene. Ela adere a um local chamado promotor.
Nas bactérias, a RNA polimerase se une diretamente ao DNA do promotor. Você pode ver como esse processo funciona e como ele pode ser regulado pelos fatores de transcrição, nos vídeos lac operon and trp operon.
Em seres humanos e em outros eucariontes, há uma etapa a mais. A RNA polimerase pode aderir ao promotor, apenas com o auxílio de proteínas chamadas de fatores de transcrição basais (gerais). Elas são parte do kit básico de transcrição da célula, necessário para a transcrição de qualquer gene.
No entanto, muitos fatores de transcrição (incluindo alguns dos mais legais!) não são do tipo genérico. Em vez disso, há uma grande classe de fatores de transcrição que controlam a expressão específica de genes individuais. Por exemplo, um fator de transcrição pode ativar apenas um conjunto de genes necessários em certos neurônios.

Como os fatores de transcrição funcionam?

Um fator de transcrição típico se une ao DNA de uma certa sequência alvo. Uma vez unido, o fator de transcrição torna tanto mais difícil ou mais fácil para a RNA polimerase unir-se ao promotor do gene.

Ativadores

Alguns fatores de transcrição ativam a transcrição. Por exemplo, eles podem ajudar os fatores de transcrição gerais ou a RNA polimerase a ligar-se ao promotor, como mostrado no diagrama abaixo.

Repressores

Outros fatores de transcrição reprimem a transcrição. Essa repressão pode funcionar de várias maneiras. Por exemplo, um repressor pode atrapalhar os fatores de transcrição basal ou a RNA polimerase, impedindo assim sua ligação com o promotor ou o início da transcrição.

Locais de ligação

Os locais de ligação para os fatores de transcrição estão geralmente próximos ao gene promotor. No entanto, eles também podem ser encontrados em outras partes do DNA, as vezes bem longe do promotor e ainda assim, afetarem a transcrição do gene.
A flexibilidade do DNA é que permite aos fatores de transcrição funcionarem em locais de ligação distantes. As alças do DNA, como as de espaguete cozido, trazem locais de ligação e fatores de transcrição para perto dos fatores de transcrição genéricos ou proteínas "mediadoras" .
No desenho acima, um fator de transcrição ligado a um local distante ajuda a RNA polimerase a unir-se ao promotor e a iniciar a transcrição.

Como isso difere de E. coli?

Até agora, os fatores de transcrição dos seres humanos e outros eucariontes não parecem muito diferentes dos fatores de transcrição vistos em bactérias. Eles ligam o DNA e facilitam ou dificultam o trabalho da RNA polimerase—como a proteína repressora lac de E. coli
Em geral é sempre bom aproveitar alguma coisa. As proteínas que controlam a transcrição tendem a agir de maneiras semelhantes, quer estejam em suas próprias células ou nas bactérias que vivem em seu nariz. As principais diferenças são mecânicas—como a distância até os locais reguladores, se os fatores de transcrição basal são necessários, etc.
Mas há também algumas diferenças significativas na forma como os fatores de transcrição são usados nos seres humanos. Os humanos e outros eucariotas são seres complexos: são formados por trilhões de células organizadas em tecidos e estruturas corpóreas únicas. Cada célula do corpo deve obedecer a seu próprio "programa" de expressão genética.

Transformando genes em partes específicas do corpo

Alguns genes precisam ser expressos em mais de uma parte do corpo ou tipo de célula. Por exemplo, supondo que um gene precise ser acionado em sua coluna vertebral, crânio e pontas dos dedos, mas não no restante do corpo. Como os fatores de transcrição podem fazer esse padrão acontecer?
Um gene com esse tipo de padrão pode ter vários potenciadores (conjunto de locais de ligação distantes para os ativadores) ou silenciadores (o mesmo, mas para os repressores). Cada potenciador ou silenciador pode ativar ou reprimir o gene em determinado tipo de célula ou parte do corpo, ligando os fatores de transcrição que são produzidos naquela parte do corpo.1,2^{1,2}

Exemple: Rato modular

Como exemplo, consideremos um gene encontrado no rato, chamado Tbx4. Esse gene é importante para o desenvolvimento de muitas partes diferentes do corpo do rato, incluindo os vasos sanguíneos e pernas traseiras3^3.
Durante o desenvolvimento, vários potenciadores bem definidos dirigem a expressão de Tbx4 em diferentes partes do embrião do rato. O diagrama abaixo mostra alguns dos potenciadores do Tbx4 , cada um rotulado com a parte do corpo onde ele produz a expressão.

Evolução do desenvolvimento

Potenciadores como aquele do gene Tbx4 são chamados potenciadores tecido-específicos : eles controlam a expressão do gene em uma determinada parte do corpo. As mutações dos potenciadores e silenciadores tecido-específicos podem desempenhar um papel chave na evolução da forma do corpo.4^4
Como isso funcionaria? Suponha que uma mutação ou alteração no DNA tenha ocorrido na sequência de codificação do gene Tbx4. A mutação iria desativar o gene em todo o corpo e um rato sem uma cópia normal provavelmente iria morrer. Mas a mutação num potenciador poderia mudar apenas um pouco a expressão do gene, levando a uma nova característica (p.e. perna curta) sem matar o rato.

Fatores de transcrição e "lógica" celular

As células são lógicas? Não da mesma forma que nosso cérebro maravilhoso. Mas as células podem detectar informações e combiná-las para determinar a resposta correta—de forma muito parecida com a que sua calculadora detecta o acionamento de suas teclas e produz uma resposta.
Pode-se ver um exemplo dessa "lógica molecular" quando se considera como os fatores de transcrição regulam os genes. Muitos genes são controlados por diferentes fatores de transcrição, com uma combinação específica necessária para acionar o gene; e isto é particularmente verdade para os eucariontes e as vezes é chamado de regulação combinatória.5,6^{5,6} Por exemplo, um gene pode ser expresso apenas se os ativadores A e B estiverem presentes e se o repressor C estiver ausente.
O uso de múltiplos fatores de transcrição para regular um gene significa que diferentes fontes de informação podem ser integradas em um único resultado. Por exemplo, imaginando que:
  • O Ativador A está presente apenas nas células da pele
  • o Ativador B está ativo apenas nas células receptoras dos sinais "divida agora!" (fatores de crescimento) das vizinhas
  • o Repressor C é produzido quando as células de DNA estão danificadas
Neste caso, o gene seria "ativado" apenas nas células da pele que estivessem recebendo sinais de divisão e tivessem DNA íntegro, saudável. Esse padrão de regulação pode fazer sentido para o gene envolvido na divisão celular das células da pele. Na verdade, a perda de proteínas semelhantes ao repressor C pode levar ao câncer.
A regulação combinatória na vida real pode ser um pouco mais complicada que isto. Por exemplo, muitos fatores de transcrição diferentes podem estar envolvidos ou o mais importante, pode ser a quantidade exata de moléculas de um dado fator de transcrição, ligadas ao DNA.
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