Visão geral: Regulação gênica em eucariontes

Como diferentes genes são expressos em diferentes tipos de células. O panorama da regulação gênica eucarionte.

Pontos Principais:

  • Regulação gênica é o processo de controlar quais genes no DNA da célula são expressos (usados para produzir um produto funcional como uma proteína).
  • Diferentes células em um organismo multicelular podem expressar conjuntos de genes muito diferentes, apesar de possuírem o mesmo DNA.
  • O conjunto de genes expressos em uma célula determina o grupo de proteínas e RNAs funcionais que ela possui, conferindo-lhe suas características únicas.
  • Em eucariontes, como os humanos, a expressão gênica envolve várias etapas e a regulação de genes pode acontecer em qualquer uma delas. Contudo, muitos genes são regulados primariamente no momento da transcrição.

Introdução

Seu incrível corpo possui centenas de tipos de células diferentes, desde células imunológicas e epiteliais até os neurônios. Quase todas as suas células possuem o mesmo conjunto de instruções do DNA – então, por que elas parecem ser tão direfentes e possuem funções distintas? Resposta: a regulação de genes destas células também é diferente!

A regulação gênica faz com que as células sejam diferentes

Regulação gênica é como a célula controla quais genes, entre os inúmeros genes presentes em seu genoma, são "ativados" (expressos). Graças à regulação gênica, cada tipo de célula em seu corpo possui um conjunto diferente de genes ativados - apesar do fato de que quase todas as células do nosso corpo possuem exatamente o mesmo DNA. Esses diferentes padrões de expressão gênica permitem que seus vários tipos celulares possuam conjuntos diferentes de proteínas, tornando cada célula exclusivamente especializada em fazer seu trabalho.
Por exemplo, uma das funções do fígado é remover substâncias tóxicas como o álcool da corrente sanguínea. Para isso, as células hepáticas expressam genes que codificam subunidades (Pedaços) de uma enzima chamada álcool desidrogenase. Essa enzima decompõe o álcool em uma molécula não-tóxica. Os neurônios do cérebro de uma pessoa não removem toxinas do corpo, então eles mantém esses genes silenciados ou "desligados". Da mesma forma, as células hepáticas não enviam sinais utilizando neurotransmissores, então elas mantém os genes que codificam neurotransmissores silenciados.
Painel esquerdo: célula hepática. A célula hepática contém proteínas álcool desidrogenase. Se olharmos no núcleo, veremos que o gene álcool desidrogenase se expressa para produzir RNA, mas o gene neurotransmissor não. O RNA é processado e traduzido, por isso as proteínas álcool desidrogenase são encontradas na célula.
Painel direito: neurônio. O neurônio contém proteínas neurotransmissoras. Se olharmos no núcleo, veremos que o gene álcool desidrogenase não se expressa para produzir RNA, mas o gene neurotransmissor sim. O RNA é processado e traduzido, por isso as proteínas neurotransmissoras são encontradas na célula.
Existem muitos outros genes que são expressos de forma diferente entre células hepáticas e neurônios (Ou quaisquer dois tipos celulares em um organismo multicelular como você).

Como as células "decidem" quais genes ligar?

Essa é uma pergunta difícil! Muitos fatores podem afetar quais genes uma célula expressa. Diferentes tipos de células expressam diferentes conjuntos de genes, como vimos acima. Contudo, duas células diferentes de um mesmo tipo também podem ter padrões de expressão gênica distintos, dependendo do seu ambiente e estado interno.
De forma geral, pode-se dizer que o padrão de expressão gênica é determinado tanto pelas informações internas quanto externas à célula.
  • Exemplos de informação de dentro da célula: as proteínas que herdou de sua célula mãe, danos no seu DNA e quanto ATP possui.
  • Exemplos de informações de fora da célula: sinais químicos de outras células, sinais mecânicos da matriz extracelular e os níveis de nutrientes.
Como esses sinais ajudam a célula a "decidir" quais genes expressar? Células não tomam decisões no sentido que você ou eu tomamos. Ao invés disso, elas possuem vias moleculares que convertem informação – como a ligação de um sinal químico ao seu receptor – em uma mudança da expressão gênica.
Como exemplo, vamos considerar como células respondem à fatores de crescimento. O fator de crescimento é um sinal químico proveniente de células vizinhas que instrui a célula alvo a crescer e dividir. Poderíamos dizer que a célula nota o fator de crescimento e decide dividir-se, mas como esses processos realmente acontecem?
Fatores de crescimento se ligam aos seus receptores na superfície celular e ativam uma via de sinalização dentro da célula. A via de sinalização ativa a transcrição de fatores no núcleo, os quais se ligam ao DNA perto de genes que promovem a divisão e o crescimento, fazendo com que sejam transcritos para RNA. O RNA é processado e exportado do núcleo, sendo então traduzido para formar proteínas que dirigem a divisão e o crescimento.
  • A célula detecta o fator de crescimento por meio de uma ligação física entre o fator de crescimento e o receptor proteico na superfície da célula
  • A ligação do fator de crescimento faz com que o receptor mude de forma, desencadeando uma série de eventos químicos na célula que ativam proteínas denominadas fatores de transcrição.
  • Os fatores de transcrição ligam-se em certas sequências do DNA no núcleo e provocam a transcrição de genes relacionados com a divisão celular
  • Os produtos desses genes são vários tipos de proteínas que fazem a célula se dividir (conduzir o crescimento celular e/ou mover a célula adiante no ciclo celular).
Esse é apenas um exemplo de como uma célula pode converter uma uma fonte de informação em modificações na expressão gênica. Existem muitos outros, e compreender a lógica da regulação gênica é uma área de estudo em andamento na biologia.
A sinalização de fatores de crescimento é complexa e envolve a ativação de uma variedade de objetos, incluindo os fatores de transcrição e proteínas dos fatores de não-transcrição. Você pode aprender mais sobre como a sinalização de fatores de crescimento funciona no artigo transdução de sinais intracelulares.

A expressão gênica eucariótica pode ser regulada em vários estágios

Nos artigos seguintes, vamos examinar diferentes formas de regulação gênica eucariótica. Ou seja, vamos observar como a expressão de genes em eucariontes (como nós) pode ser controlada em vários estágios, desde a disponibilidade do DNA para a produção de RNAms até a tradução e processamento de proteínas.
A expressão gênica eucariótica envolve muitas etapas e quase todas elas podem ser reguladas. Diferentes genes são regulados em diferentes pontos e não é incomum que um gene (particularmente se for um gene importante ou poderoso) seja regulado em várias etapas.
  • Acessibilidade da cromatina A estrutura da cromatina (DNA e suas proteínas organizadoras) pode ser regulada. Uma cromatina mais aberta ou "relaxada" faz com que o gene esteja mais disponível para a transcrição.
  • Transcrição. A transcrição é um ponto-chave de regulação para muitos genes. Conjuntos de proteínas de fator de transcrição se ligam a sequências de DNA específicas dentro ou perto de um gene, promovendo ou reprimindo sua transcrição para um RNA.
  • Processamento de RNA. Splicing, capping e adição de uma cauda poli-A a uma molécula de RNA podem ser regulados, de modo que possa sair do núcleo. Diferentes RNAm podem ser feitos a partir do mesmo pré-RNAm através do splicing alternativo.
Estágios da expressão gênica eucariótica (qualquer um dos quais pode ser potencialmente regulado).
  1. Estrutura da cromatina. A cromatina pode estar altamente compactada ou solta e aberta.
  2. Transcrição. Um gene disponível (com cromatina suficientemente aberta) é transcrito para formar um transcrito primário.
  3. Processamento e exportação. O transcrito primário é processado (sofre splicing, capping e recebe uma cauda poli-A) e exportado do núcleo.
  4. Estabilidade do RNAm. No hialoplasma, o RNAm pode ficar estável por longos períodos de tempo ou pode ser rapidamente degradado (fragmentado).
  5. Tradução. O RNAm pode ser traduzido mais ou menos prontamente/frequentemente por ribossomos para formar um polipeptídeo.
  6. Processamento da proteína. O polipeptídeo pode passar por vários tipos de processamento, incluindo clivagem proteolítica (retirada de aminoácidos) e adição de modificações químicas, tais como grupos fosfato.
Todas essas etapas (se aplicáveis) precisam ser executadas para um dado gene para que uma proteína ativa esteja presente dentro da célula.
Imagem baseada em diagramas similares de Reece et al. 1^1 e Purves et al. 2^2
  • Estabilidade do RNA. O tempo de vida de uma molécula de RNAm no hialoplasma afeta a quantidade de proteínas que podem ser feitas a partir dele. Pequenos RNAs reguladores denominados de RNAmis podem se ligar aos RNAm-alvos e gerar quebra dos mesmos.
  • Tradução. A tradução de um RNAm pode ser aumentada ou inibida por reguladores. Por exemplo, RNAmis podem bloquear a tradução dos seus RNAm-alvos (ao invés de gerar quebra dos mesmos).
  • Atividade proteica. Proteínas podem sofrer uma variedade de modificações como serem quebradas ou marcadas com grupos químicos. Essas modificações podem ser reguladas e podem afetar a atividade ou o comportamento da proteína.
Embora todos os estágios da expressão gênica possam ser regulados, o principal ponto de controle para muitos genes é a transcrição. Estágios posteriores de regulação comumente refinam os padrões de expressão gênica "rascunhados" durante a transcrição.
Para aprender mais, veja os artigos fatores de transcrição e regulação pós-transcricional.

Regulação gênica e diferenças entre espécies

Diferenças na regulação gênica tornam os diferentes tipos de células em um organismo multicelular (como você) únicos em estrutura e função. Se olharmos mais de longe, a regulação gênica também pode nos ajudar a explicar algumas das diferenças na forma e função entre diferentes espécies com sequências genéticas relativamente parecidas.
Por exemplo, humanos e chimpanzés têm genomas que são 98.8%98.8\% idênticos quanto ao DNA. As sequências codificadoras de proteínas de alguns genes são diferentes em humanos e chimpanzés, contribuindo para as diferenças entre as espécies. Contudo, pesquisadores também pensam que mudanças na regulação gênica desempenham um grande papel para fazer os humanos e chimpanzés diferentes um do outro. Por exemplo, algumas regiões de DNA que estão presentes no genoma do chimpanzé mas ausentes no genoma humano contêm sequências conhecidas de regulação gênica que controlam quando, onde ou quão fortemente um gene é expresso3^3.
Este artigo está autorizado sob licença CC BY-NC-SA 4.0.

Referências:

  1. Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., and Jackson, R. B. (2011). Figure 18.6. Stages in gene expression that can be regulated in eukaryotic cells. Em Campbell Biology (10th ed., p. 365). San Francisco, CA: Pearson.
  2. Purves, W. K., Sadava, D. E., Orians, G. H., and Heller, H.C. (2003). Figure 14.11. Potential points for the regulation of gene expression in eukaryotes. Em Life: The science of biology (7th ed., p. 290). Sunderland, MA: Sinauer Associates.
  3. Kimball, John W. (2014, April 19). The human and chimpanzee genomes. Em Kimball's biology pages. Disponível em http://www.biology-pages.info/H/HominoidClade.html.

Outras referências

Alcohol dehydrogenase. (2016, January 6). Acesso em 26 de abril, 2016. Disponível em: https://en.wikipedia.org/wiki/Alcohol_dehydrogenase.
Cooper, G. M. (2000). Regulation of transcription in eukaryotes. In The cell: A molecular approach. Sunderland, MA: Sinauer Associates. Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9904/.
Kimball, John W. (2014, April 19). The human and chimpanzee genomes. Em Kimball's biology pages. Disponível em http://www.biology-pages.info/H/HominoidClade.html.
OpenStax College, Biology. (2016, March 23). Eukaryotic transcription gene regulation. In _OpenStax CNX. Disponível em http://cnx.org/contents/GFy_h8cu@10.8:7Ry3oRse@5/Eukaryotic-Transcription-Gene-.
OpenStax College, Biology. (2016, March 23). Regulation of gene expression. Em _OpenStax CNX. Disponível em http://cnx.org/contents/GFy_h8cu@10.8:dQV50wLv@7/Regulation-of-Gene-Expression
Phillips, T. (2008). Regulation of transcription and gene expression in eukaryotes. Nature Education, 1(1), 199. Disponível em http://www.nature.com/scitable/topicpage/regulation-of-transcription-and-gene-expression-in-1086.
Purves, W. K., Sadava, D. E., Orians, G. H., and Heller, H.C. (2003). Transcriptional regulation of gene expression. In Life: The science of biology (7th ed., pp. 290-296). Sunderland, MA: Sinauer Associates.
Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., and Jackson, R. B. (2011). Eukaryotic gene expression is regulated at many stages. Em Campbell Biology (10th ed., pp. 365-373). San Francisco, CA: Pearson.
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