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Curso: Biblioteca de Biologia > Unidade 19
Lição 2: Regulação gênica em eucariontesRegulação pós transcrição
Splicing alternativo, microRNAs, fatores de iniciação da tradução e modificações protéicas.
Pontos Principais:
- Mesmo depois de um gene ter sido transcrito, sua expressão ainda pode ser regulada em vários estágios.
- Alguns transcritos podem sofrer um splicing alternativo, formando diferentes RNAm e proteínas com um mesmo transcrito de RNA.
- Alguns RNAm são marcados por microRNAs, pequenos reguladores de RNAs que podem quebrar ou bloquear a tradução de um RNAm
- A atividade de uma proteína pode ser regulada após a tradução, por exemplo, através da remoção de aminoácidos ou adição de grupos químicos.
Introdução
Os genes "ativados" em uma célula eucariótica determinam fortemente a identidade e propriedades celulares. Por exemplo, a célula fotorreceptora do olho pode detectar luz porque ela expressa os genes para proteínas fotossensíveis, bem como os genes para neurotransmissores que permitem que os sinais sejam retransmitidos ao cérebro.
Nas células eucarióticas como as fotorreceptoras, a expressão gênica é controlada principalmente no nível da transcrição. No entanto, isto não significa que a transcrição seja a última chance para a regulação. As fases tardias da expressão gênica também podem ser reguladas, incluindo:
- Processamento do RNA, tais como splicing, aquisição de revestimento e adição da cauda poli-A;
- Tradução e tempo de vida do RNA mensageiro (RNAm) no citosol;
- Modificações protéicas, tais como adição de grupos químicos.
Nas seções abaixo, iremos discutir alguns tipos comuns de regulação gênica que ocorrem após a transcrição do RNA.
Regulação do processamento do RNA
Quando um um gene eucariota é transcrito no núcleo, o transcrito primário (a molécula de RNA recém produzida) ainda não é considerada RNA mensageiro. Em vez disso, é uma molécula "imatura" chamada pré-RNA.
O pré-RNAm tem que passar por algumas modificações para tornar-se uma molécula madura que pode deixar o núcleo e ser traduzida. Isto inclui o splicing, aquisição de revestimento e adição de uma cauda poli-A, todos podendo potencialmente ser regulados - acelerados, freados ou alterados para dar um produto diferente.
Splicing alternativo
A maioria das moléculas de pré-RNAm tem seções que são removidas da molécula, chamadas íntrons, e seções que são ligadas entre si para fazer o RNAm, chamadas éxons. Esse processo é chamado splicing.
No processo de splicing alternativo, diferentes partes de um RNAm podem ser selecionadas para serem usadas como éxons. Isto permite que duas (ou mais) moléculas de RNAm sejam feitas a partir de um pré-RNAm.
O splicing alternativo não é um processo aleatório. Pelo contrário, é tipicamente controlado por proteínas reguladoras. As proteínas ligam-se a locais específicos do pré-RNAm e "dizem" aos fatores de splicing quais éxons devem ser usados. Diferentes tipos de células podem expressar diferentes proteínas reguladoras, assim, diferentes combinações de éxons podem ser usadas em cada tipo de célula, levando à produção de proteínas diferentes.
Pequenos RNAs reguladores
Assim que um RNAm deixa o núcleo, ele pode ou não ser traduzido muitas vezes para produzir proteínas. Duas determinantes chave da quantidade de proteína a ser feita por um RNAm são seu "tempo de vida" (quanto tempo ele vai flutuar no citosol) e quão prontamente a máquina da tradução, como o ribossomo, pode se ligar a ele.
Uma classe de reguladores descoberta recentemente, chamada pequenos RNAs reguladores, pode controlar o tempo de vida e tradução do RNAm. Vejamos como isso funciona.
microRNAs
Os microRNAs (miRNAs) estão entre os primeiros pequenos RNAs reguladores descobertos.
Primeiro o miRNA é transcrito como uma molécula longa de RNA, que forma pares de base com ela mesma, dobrando-se como um grampo de cabelo.
A seguir, esse grampo é fracionado por enzimas, liberando um pequeno fragmento de dupla hélice com cerca de
O miRNA direciona o complexo proteico para "parear" com as moléculas de RNAm (aquelas que formam pares de base com o miRNA). Quando ocorre a ligação com o complexo RNA-proteína
- Se a combinação entre o miRNA e seu alvo for perfeita, normalmente uma enzima do complexo RNA-proteína irá cortar o RNAm pela metade, causando à sua separação.
- Se houver algumas incompatibilidades entre o miRNA e seu alvo, o complexo RNA-proteína poderá se ligar ao RNAm e evitar que seja traduzido.
Estas não são as únicas maneiras que um miRNA inibe a expressão de seus alvos, e os cientistas ainda estão investigando muitos outros mecanismos de ação
O que os miRNA realmente fazem no organismo? Seu papel principal é reduzir a expressão de determinados genes, mas também podem atuar na produção de muitos resultados diferentes.
Por exemplo, em ratos, um miRNA específico desempenha um papel chave no desenvolvimento e funcionamento do sistema cardiovascular (circulatório). Ratos sem o funcionamento desse miRNA apresentaram problemas no desenvolvimento do coração e não foram capazes de sobreviver. Mudanças nos níveis de expressão dos miRNAs também estão associados a doenças humanas incluindo vários tipos de câncer e hipertrofia cardíaca.
Regulação da tradução
Já vimos como os miRNAs podem inibir a tradução, mas há outras maneiras como a tradução de um RNAm poder ser também regulada em uma célula. Uma etapa chave para a regulação é a iniciação da tradução.
Para iniciar a tradução, os ribossomos - um complexo de RNA e proteína que sedia a tradução - devem reunir-se no RNAm. Esse processo envolve muitas proteínas "auxiliares", que asseguram que o ribossomo esteja posicionado corretamente.
A tradução pode ser regulada globalmente (para todos os RNAm na célula) através de mudanças na disponibilidade ou na atividade das proteínas "auxiliares".
Por exemplo, para que a tradução tenha início, uma proteína chamada fator-2 de iniciação eucariótica (eIF-2) deve ligar-se a uma parte do ribossomo chamada pequena subunidade. A ligação de eIF-2 é controlada pela fosforilação ou adição de um grupo fosfato à proteína.
Quando o eIF-2 é fosforilado, ele "desliga"— sofre uma mudança de forma e não pode mais desempenhar seu papel na iniciação, assim, a tradução não pode começar. Quando o eIF-2 não está fosforilado, em contraste, fica "ligado" e pode realizar seu papel na iniciação, permitindo o prosseguimento da tradução.
Desta forma, a fosforilação do eIF-2 funciona como um interruptor, ligando e desligando a tradução. A inativação da tradução pode ser uma boa estratégia nos períodos em que a célula não tem "condições" de fazer novas proteínas (p.ex., quando a célula está carente de nutrientes)
Regulação das proteínas após a tradução
Também há mecanismos regulatórios que agem nas proteínas já formadas. Neste caso, uma "alteração" da proteína - como a remoção de aminoácidos ou adição de uma modificação química - pode levar a uma mudança em suas atividades ou comportamento. Essas etapas de processamento e modificação podem ser alvos para a regulação.
Por exemplo, algumas proteínas devem ser clivadas proteoliticamente (cortadas) para se tornarem ativas. A insulina usada pelos diabéticos é um exemplo. Outras proteínas podem receber o acrescimo de grupos químicos, tais como os grupos metil, fosfato, acetil e ubiquitina. Geralmente, esses grupos são adicionados e removidos dinamicamente para o controle da atividade.
A adição ou remoção de grupos químicos pode regular a atividade proteica ou o tempo que a proteína permanece na célula antes de ser "reciclada". Às vezes, as modificações químicas também podem determinar onde a proteína se encontra na célula - por exemplo, no núcleo ou citoplasma ou aderida à membrana plasmática.
Fosforilação
Uma das modificações mais comuns pós-tradução é a fosforilação, na qual um grupo fosfato é ligado à proteína. O efeito da fosforilação varia de proteína para proteína: algumas são ativadas pela fosforilação, enquanto outras são desativadas e ainda, outras mudam totalmente de comportamento (interagindo com um parceiro diferente ou indo para uma parte diferente da célula).
Vimos um exemplo de fosforilação quando estudamos acima como o eIF-2 é inativado pela adição de um grupo fosfato (bloqueando a tradução). No entanto, muitas outras proteínas podem ser seletivamente fosforiladas, produzindo vários efeitos, dependendo do papel da proteína na célula.
Ubiquitinação
As proteínas podem ser marcadas para degradação pela adição de um marcador químico chamado ubiquitina. As proteínas marcadas com a ubiquitina são levadas ao proteassoma, ou "centro de reciclagem" da célula e quebradas em componentes menores. A ubiquitinação é uma via importante de controle da permanência da proteína na célula.
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