Diferentes classes de neurotransmissores e diferentes tipos de receptores aos quais eles se ligam.

Introdução

Você sabia que há bilhões de neurônios —e trilhões de sinapses— no seu cérebro incrível?start superscript, 1, end superscript (Sem dúvida você pode aprender qualquer coisa, inclusive neurobiologia!). A maior parte de suas sinapses são sinapses químicas, isso significa que a informação é carregada por mensageiros químicos de um neurônio para o outro.
No artigo sobre sinapses, nós discutimos como a transmissão sináptica funciona. Aqui, nós focaremos nos neurotransmissores, o mensageiro químico liberado pelos neurônios nas sinapses para que eles possam "conversar" com as células vizinhas. Nós também veremos as proteínas receptoras que permitem que a célula "escute" a mensagem.

Neurotransmissores convencionais e não convencionais

Existem muitos tipos diferentes de neurotransmissores, e ainda estão sendo descobertos novos! Ao longo dos anos, a ideia do que um neurotransmissor faz exatamente tem mudado e se ampliado. Como a definição se expandiu, alguns neurotransmissores recentemente descobertos podem ser considerados como "não tradicionais" ou "não convencionais" (em relação a definições anteriores).
Nós discutiremos esses neurotransmissores não convencionais no fim do artigo. Por ora, começaremos a discutir os convencionais.

Neurotransmissores convencionais

Os mensageiros químicos que atuam como neurotransmissores convencionais compartilham certas características básicas. Eles são armazenados em vesículas sinápticas, são liberados quando C, a, start superscript, 2, plus, end superscript entram no terminal axonal em resposta à um potencial de ação, e atuam ligando-se a receptores de membrana da célula pós-sináptica.
Diagrama de uma sinapse, mostrando os neurotransmissores armazenados nas vesículas sinápticas no interior do axônio terminal. Em resposta a um potencial de ação, as vesículas se fundem com a membrana pré-sináptica em liberam o neurotransmissor na fenda sináptica.
Imagem adaptada de "The synapse," de OpenStax College, Anatomy & Physiology (CC BY 3.0).
Os neurotransmissores convencionais podem ser divididos em dois grupos principais: as pequenas moléculas neurotransmissoras e os neuropeptídeos.

Pequenas moléculas neurotransmissoras

As pequenas moléculas neurotransmissoras são (não surpreendentemente!) vários tipos de pequenas moléculas orgânicas. Elas incluem:
  • Os aminoácidos neurotransmissores glutamato, GABA (ácido γ-aminobutírico) e glicina. Todos são aminoácidos, embora o GABA não seja um aminoácido encontrado nas proteínas.
    Estruturas da glicina, ácido glutâmico e GABA. Todos são aminoácidos.
  • As aminas biogênicas dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina e histamina são sintetizadas a partir de aminoácidos precursores.
    Aminas biogênicas são biologicamente importantes que, como os aminoácidos, têm um grupo amina contendo nitrogênio. Diferentemente dos aminoácidos, no entanto, falta nas aminas biogênicas um grupo carboxila(minus, C, O, O, H).
    As aminas biogênicas estão relacionadas com aminoácidos específicos:
    • A dopamina, norepinefrina e epinefrina são sintetizadas a partir do aminoácido tirosina (e intimamente relacionadas com ela).
    • A serotonina está relacionada com o aminoácido triptofano
    • A histamina está relacionada com o aminoácido histidina.
    Estruturas da dopamina e serotonina.
  • Os neurotransmissores purinérgicos ATP e adenosina, que são nucleotídeos e nucleosídeos.
    Os neurotransmissores purinérgicos recebem seu nome das purinas, um grupo de bases nitrogenadas de duplo anel. As purinas mais conhecidas são a adenina e guanina, que são encontradas nos nucleotídeos de DNA e RNA. No entanto, existem outras purinas que também são importantes (por exemplo, a cafeína). Os neurotransmissores purinérgicos adenosina e ATP contêm a purina adenina na base.
    Estrutura de adenosina.
  • A acetilcolina, que não se encaixa em nenhuma das outras categorias estruturais, mas é um neurotransmissor fundamental nas junções neuromusculares (onde os nervos se conectam com os músculos), bem como em outras sinapses.
    Estruturas da acetilcolina.

Neuropeptídeos

Os neuropeptídeos são compostos por três ou mais aminoácidos e são maiores que as pequenas moléculas transmissoras. Existem neuropeptídeos muito diferentes. Eles incluem as endorfinas e encefalinas, que inibem a dor; a substância P, que transporta os sinais da dor; e o neuropeptídeo Y, que estimula a fome e pode prevenir convulsões.
Sequência de aminoácidos da encefalina: N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-C.

Os efeitos do neurotransmissor dependem do seu receptor

Alguns neurotransmissores são considerados "excitatórios," provocando a deflagração de um potencial de ação no neurônio alvo. Outros são considerados "inibitórios," dificultando a deflagração de algum potencial de ação no neurônio alvo. Por exemplo:
  • O glutamato é o principal transmissor excitatório do sistema nervoso central.
  • O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro dos vertebrados adultos.
  • A glicina é o principal neurotransmissor inibitório da medula espinhal.
Contudo, "excitatório" e "inibitório" não são realmente dois compartimentos no qual podemos separar os neurotransmissores. Ao invés disso, um mesmo neurotransmissor pode, às vezes, possuir um efeito excitatório ou inibitório, dependendo do contexto.
Como isso pode ocorrer? Ao que parece, não existe somente um tipo de receptor para cada neurotransmissor. Em vez disso, um determinado neurotransmissor pode usualmente se ligar e ativar múltiplos receptores proteicos diferentes. Se o efeito de um certo neurotransmissor será excitatório ou inibitório em determinada sinapse, dependerá de quais de seu(s) receptor(es) estão presentes na célula (alvo) pós-sináptica.

Exemplo: Acetilcolina

Vamos tornar isso mais claro através de um exemplo. O neurotransmissor acetilcolina é excitatório na junção neuromuscular, no músculo esquelético, fazendo com que o músculo contraia. Em contraste, ela é inibitória no coração, onde reduz os batimentos cardíacos. Estes efeitos opostos são possíveis porque dois tipos diferentes de receptores proteicos de acetilcolina são encontrados nas duas localidades.
Especificidade do tipo celular em resposta à acetilcolina.
Painel esquerdo: célula muscular esquelética. A molécula de acetilcolina se liga um canal iônico controlado por ligante, fazendo-o abrir e permitindo a entrada na célula de íons carregados positivamente. Este evento promove a contração muscular.
Painel direito: célula muscular cardíaca. A molécula de acetilcolina se liga ao receptor acoplado a proteína G, disparando uma resposta sequencial que leva à inibição da contração muscular.
  • Os receptores de acetilcolina nas células musculares esqueléticas são chamados receptores nicotínicos de acetilcolina. Eles são canais iônicos que se abrem em resposta à ligação de acetilcolina, causando despolarização na célula alvo.
    Quando o receptor nicotínico de acetilcolina se abre, ele permite que os íons de sódio (N, a, start superscript, plus, end superscript) fluam para dentro da célula em direção ao seu gradiente de concentração. O canal também é permeável aos íons K, start superscript, plus, end superscript, que fluem para fora da célula em direção ao seu próprio gradiente de concentração. Embora os dois tipos de íons se movimentem em direção oposta, o efeito final é a despolarização, porque há mais íons N, a, start superscript, plus, end superscript entrando do que íons K, start superscript, plus, end superscript saindo.
  • Os receptores de acetilcolina nas células musculares cardíacas são chamados receptores muscarínicos de acetilcolina. Eles não são canais iônicos, mas acionam vias de sinalização que inibem o disparo de potenciais de ação.
Os receptores nicotínicos e muscarínicos receberam seus nomes devido a outros tipos de moléculas que, além da acetilcolina, conseguem se ligar e ativar esses receptores. De fato, várias drogas interagem com os receptores do neurotransmissor para ativá-los ou impedir sua ativação por seus neurotransmissores usuais.
A droga nicotina (encontrada no tabaco) imita a ação da acetilcolina nos receptores nicotínicos de acetilcolina. Os efeitos psicológicos da nicotina dependem da sua interação com receptores nicotínicos de acetilcolina no cérebro.
Uma toxina de cogumelo, chamada muscarina, imita a ação da acetilcolina nos receptores muscarínicos.

Tipos de receptores de neurotransmissores

Como o exemplo acima sugere, podemos dividir os receptores proteicos que são ativados por neurotransmissores em duas grandes classes:
  • Canais iônicos ativados por ligante: Esses receptores são canais iônicos proteicos transmembranares que se abrem diretamente em resposta a ligação do ligante.
  • Receptores Metabotrópicos: Esses receptores não são canais iônicos. A ligação do neurotransmissor ativa uma via de sinalização, que pode indiretamente abrir ou fechar canais (ou possuem algum outro efeito).

Canais iônicos ativados por ligantes

Os receptores de neurotransmissores de primeira classe são canais iônicos ativados por ligantes, também conhecidos por receptores ionotrópicos. Eles passam por uma mudança na forma quando o neurotransmissor se liga, causando a abertura do canal. Isso pode ser um efeito excitatório ou inibitório, dependendo dos íons que possam passar pelos canais e suas concentrações dentro e fora da célula.
Canais iônicos ativados por ligantes são grandes complexos de proteínas. Eles possuem certas regiões que são sítios de ligação para os neurotransmissores, assim como segmentos na membrana para compor o canal.
Diagrama de um canal ativado por ligante. Quando o neurotransmissor liga-se ao canal, ele se abre e os cátions atravessam no sentido do menor gradiente de concentração e adentram a célula, causando a despolarização.
Canais ativados por ligantes tipicamente produzem respostas fisiológicas muito rápidas. A corrente começa a fluir (íons começam a atravessar a membrana) em dez micro-segundos após a ligação do neurotransmissor e a corrente para assim que o neurotransmissor não está mais ligado ao receptor. Na maioria dos casos, os neurotransmissores são removidos das sinapses muito rapidamente, graças às enzimas que quebram a ligação ou células vizinhas que os tomam.
Canais de íons ativados por ligantes incluem os receptores nicotínicos de acetilcolina mencionados acima, assim como muitos dos receptores de aminoácidos neurotransmissores glutamato, glicina, e GABA. Um dos receptores de serotonina também é um canal de íon ativado por ligante, como são alguns receptores de nerotransmissores purinérgicos.

Receptores metabotrópicos

A ativação de receptores de neurotransmissores de segunda classe só afeta a abertura e fechamento do canal iônico indiretamente. Nesse caso, a proteína que se liga ao neurotransmissor - o receptor de neurotransmissor - não é um canal iônico. Sinalização por meio desses receptores metabotrópicos depende da ativação de diversas moléculas dentro da célula e frequentemente envolve uma via de segundos mensageiros. Por envolver mais passos, a sinalização por receptores metabotrópicos é muito mais lenta que aquela feita por canais iônicos ativados por ligantes.
Diagrama de um via que o receptor metabotrópico pode agir. O ligante liga ao seu receptor, o qual inicia uma cascata de sinalização dentro da célula. A cascata de sinalização causa a abertura do canal iônico, permitindo que cátions atravessem em direção ao gradiente de concentração e adentre a célula, resultando na despolarização.
Alguns receptores metabotrópicos têm efeitos excitatórios quando eles são ativados (tornar a célula mais provável a disparar um potencial de ação), enquanto outros têm efeitos inibitórios. Muitas vezes, estes efeitos ocorrem porque o receptor metabotrópico dispara uma via de sinalização que abre ou fecha um canal iõnico. De maneira alternativa, um neurotransmissor que se liga a um receptor metabotrópico pode mudar como a célula responde a um segundo neurotransmissor que atua através de um canal ativado por ligante. A sinalização através de receptores metabotrópicos também pode ter efeitos sobre a célula pós-sináptica que, sobretudo, não envolvem canais iônicos.
Os receptores da classe acetilcolina muscarínicos, a maioria dos receptores de aminas biogênicas e todos os receptores de neuropeptídeos são receptores metabotrópicos.

Neurotransmissores convencionais e seus tipos de receptores

NeurotransmissorCanal receptor de íons ativados por ligantes?Receptor Metabotrópico?
Aminoácidos
GABASim (inibitório)Sim
GlutamatoSim (excitatório)Sim
GlicinaSim (inibitório)
Aminas Biogênicas
DopaminaSim
NorepinefrinaSim
EpinefrinaSim
SerotoninaSim (excitatório) Sim
HistaminaSim
Purinérgicos
AdenosinaSim
ATPSim (excitatório)Sim
AcetilcolinaSim (excitatório)Sim
Neuropeptídeos (muitos)Sim
Essa tabela não é uma lista abrangente, mas cobre alguns dos neurotransmissores convencionais mais conhecidos.

Neurotransmissores não convencionais

Todos os neurotransmissores que discutimos até agora podem ser considerados neurotransmissores "convencionais". Recentemente, várias classes de neurotransmissores que foram identificadas não seguem todas as regras usuais. Estes são considerados neurotransmissores "não convencionais" ou "não tradicionais".
Duas classes de transmissores não convencionais são os endocanabinoides e os neurotransmissores gasosos (gases solúveis, como óxido nítrico, N, O, e monóxido de carbono, C, O). Estas moléculas são não convencionais, pois não são armazenadas em vesículas sinápticas e talvez possam transmitir mensagens do neurônio pós-sináptico para o neurônio pré-sináptico. Além disso, ao invés de interagir com receptores da membrana plasmática de suas células-alvo, os neurotransmissores gasosos podem atravessar a membrana celular e agir diretamente nas moléculas dentro da célula.
Outros transmissores não convencionais serão provavelmente descobertos à medida que aprendemos mais sobre como os neurônios funcionam. Com a descoberta desses novos mensageiros químicos, talvez tenhamos que mudar ainda mais nossa concepção do que significa ser um neurotransmissor.
Este artigo está autorizado sob licença CC BY-NC-SA 4.0.

Referências:

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Outras referências

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Sugestões de leitura complementar

Snyder, S.H. (2009). Neurotransmitters, receptors, and second messengers galore in 40 years. In The Journal of Neuroscience, 29, 12717-12721. http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3670-09.2009.