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Ordens da estrutura da proteína

Ordens da estrutura da proteína: primária, secundária, terciária e quaternária. α-hélice e folha-β pregueada.

Introdução

Você já se perguntou por que a clara do ovo muda de transparente para opaca quando você frita um ovo? Se sim, essa seção é para você!
Claras de ovo contêm grande quantidade de proteínas chamadas albuminas, e as albuminas normalmente têm um formato 3D específico, graças às ligações formadas entre os diferentes aminoácidos na proteína. O aquecimento provoca a quebra destas ligações e expõe aminoácidos hidrofóbicos (que repelem a água) que normalmente ficam dentro das proteínas1,2. Os aminoácidos hidrofóbicos, tentando escapar da água em torno deles na clara do ovo, vão grudar, formando uma rede de proteína que dá à clara do ovo estrutura enquanto faz com que ela fique branca e opaca. Outro ovo cozido delicioso graças à desnaturação de proteínas.
Como mencionamos no último artigo sobre proteínas e aminoácidos, a forma das proteínas é muito importante para sua função. Para entender como uma proteína adquire sua forma ou conformação final, precisamos entender os quatro níveis da estrutura da proteína: primário, secundário, terciário e quaternário.

Estrutura primária

O nível mais simples da estrutura da proteína, a estrutura primária, é simplesmente uma sequência de aminoácidos em uma cadeia polipeptídica. Por exemplo, o hormônio insulina tem duas cadeias polipeptídicas, A e B, representadas no diagrama abaixo (a molécula de insulina mostrada aqui é insulina de vaca, embora sua estrutura seja semelhante à insulina humana). Cada cadeia tem seu próprio conjunto de aminoácidos, reunidos em uma ordem particular. Por exemplo, a sequência da cadeia A começa com a glicina no N-terminal e acaba com asparagina no C-terminal e é diferente da sequência da cadeia B.
Imagem da insulina. A insulina é formada por uma cadeia A e uma cadeia B. Elas são ligadas uma à outra por ligações dissulfeto (ligações enxofre-enxofre entre as cisteínas). A cadeia A também tem uma ligação dissulfeto interna. Os aminoácidos que compõem cada cadeia de insulina são representados na forma de círculos interligados, cada um com uma abreviação de três letras do nome do aminoácido.
Crédito da imagem: OpenStax Biology.
A sequência de uma proteína é determinada pelo DNA do gene que codifica essa proteína (ou que codifica uma porção da proteína, para proteínas de multi-subunidades). Uma mudança na sequência de DNA do gene pode levar à mudança na sequência de aminoácidos da proteína. Mesmo a alteração de apenas um aminoácido na sequência proteica pode afetar a estrutura geral da proteína e sua função.
Por exemplo, a alteração de um único aminoácido está associada à anemia falciforme, uma doença hereditária que afeta as hemácias. Na anemia falciforme, uma das cadeias polipeptídicas que compõem a hemoglobina, a proteína que transporta oxigênio no sangue, apresenta uma leve alteração na sequência. O ácido glutamato, que é normalmente o sétimo aminoácido da cadeia da hemoglobina β (um dos dois tipos de cadeia proteica que formam a hemoglobina) é substituído por uma valina. Essa substituição é demonstrada em um fragmento da cadeia β no diagrama abaixo.
Imagem de cadeias de hemoglobina mutante normal e anemia falciforme, mostrando a substituição da valina por ácido glutâmico na versão de anemia falciforme.
Imagem adaptada de OpenStax Biology.
O que é mais notável de se considerar é que uma molécula de hemoglobina é composta por duas cadeias α e duas cadeias β, cada uma composta por cerca de 150 aminoácidos, para um total de aproximadamente 600 aminoácidos na proteína inteira. A diferença entre uma molécula de hemoglobina normal e uma molécula da hemoglobina de célula falciforme é de apenas 2 aminoácidos dos quase 600.
Uma pessoa cujo corpo somente produz hemoglobina de célula falciforme vai sofrer os sintomas da anemia falciforme. Eles ocorrem porque as mudanças nos aminoácidos glutamato-para-valina fazem com que as moléculas de hemoglobina se agrupem em fibras longas. As fibras distorcem as hemácias de discos para foices. Exemplos de células em formato de foice podem ser vistas misturadas a células normais em formato de disco na amostra de sangue abaixo.
Crédito da imagem: OpenStax Biology, modificação da arte por Ed Uthman; dados da barra de escala de Matt Russell.
As células falciformes ficam presas quando tentam passar através dos vasos sanguíneos. As células presas prejudicam o fluxo sanguíneo e podem causar sérios problemas de saúde para pessoas com anemia falciforme, incluindo a falta de ar, tonturas, dores de cabeça e dor abdominal.

Estrutura secundária

O próximo nível de estrutura da proteína, a estrutura secundária, refere-se às estruturas dobradas sobre si mesmas que se formam em um polipeptídeo, devido às interações entre os átomos da espinha dorsal. (A espinha dorsal refere-se apenas à cadeia polipeptídica que não é dos grupos R, logo, o que queremos dizer é que a estrutura secundária não envolve átomos do grupo R). Os tipos mais comuns de estruturas secundárias são a α-hélice e a folha-β pregueada. As formas de ambas as estruturas são mantidas por ligações de hidrogênio, que se formam entre o O da carbonila de um aminoácido e o H do grupo amino de outro.
Imagens que mostram os padrões de ligação do hidrogênio em folhas-beta pregueadas e em alfa-hélices.
Figura: OpenStax Biology.
Numa α-hélice, a carbonila (C=O) de um aminoácido tem hidrogênio H ligado ao grupo (N-H) de outro aminoácido que está quatro posições depois na cadeia. (Por ex., a carbonila do aminoácido 1 formaria uma ligação de hidrogênio com o N-H do aminoácido 5). Este padrão de ligação leva a cadeia polipeptídica a uma estrutura helicoidal que se assemelha a uma fita enrolada, sendo que cada volta da hélice contém 3,6 aminoácidos. Os grupos R dos aminoácidos se fixam na parte externa da α-hélice, onde eles estão livres para interagir.
Numa folha-β pregueada, dois ou mais segmentos de uma cadeia polipeptídica se alinham uns próximos aos outros, formando uma estrutura parecida com uma folha dobrada, mantida por ligações de hidrogênio. As ligações de hidrogênio se formam entre os grupos carbonila e amino da espinha dorsal, enquanto os grupos R se estendem acima e abaixo do plano da folha3. As fitas de uma folha-β pregueada podem ser paralelas, apontando para a mesma direção (o que significa que seus terminais N- e C- são correspondentes), ou antiparalelas, apontando para direções opostas (ou seja, o terminal N- de uma fita fica próximo ao terminal C- da outra).
Certos aminoácidos são mais ou menos prováveis de serem encontrados em α-hélices ou β folhas pregueadas. Por exemplo, o aminoácido prolina é às vezes chamado de "disjuntor de hélice" porque seu grupo R incomum (que adere ao grupo amino para formar um anel) cria uma curva na cadeia e não é compatível com a formação da hélice4. Prolina é normalmente encontrada em curvas, regiões não estruturadas entre estruturas secundárias. Da mesma forma, aminoácidos como triptofano, tirosina e fenilalanina, que têm grandes estruturas em anéis em seus grupos R, são freqüentemente encontrados em folhas β pregueadas, talvez devido às estruturas das folha β pregueadas fornecerem bastante espaço para as cadeias laterais4.
Muitas proteínas contêm tanto as hélices alfa quanto as folhas β pregueadas, embora algumas contenham apenas um tipo de estrutura secundária (ou não formam nenhum dos tipos).

Estrutura terciária

A estrutura geral tridimensional de um polipeptídeo é chamada de sua estrutura terciária. A estrutura terciária é principalmente resultante das interações entre os grupos R dos aminoácidos que compõem a proteína.
Interações de grupo R que contribuem para a estrutura terciária incluem ligações de hidrogênio, ligações iônicas, interações dipolo-dipolo, ligação iônica e forças de dispersão London – basicamente, toda a gama de ligações não covalentes. Por exemplo, grupos de R com cargas iguais repelem-se uns aos outros, enquanto aqueles com cargas opostas podem formar uma ligação iônica. Da mesma forma, grupos de R polares podem formar ligações de hidrogênio e outras interações dipolo-dipolo. Também importante para a estrutura terciária são as interações hidrofóbicas, nas quais aminoácidos não polares, grupos hidrofóbicos R juntam-se no interior da proteína, deixando aminoácidos hidrofílicos no exterior para interagir com as moléculas de água do entorno.
Por fim, existe um tipo especial de ligação covalente que pode contribuir para a estrutura terciária: a ligação dissulfeto. As ligações dissulfeto, ligações covalentes entre as cadeias laterais de cisteínas contendo enxofre, são muito mais fortes que os outros tipos de ligações que contribuem para a estrutura terciária. Elas atuam como "pinos moleculares de segurança", mantendo partes específicas do polipeptídeo firmemente presas uma à outra.
Imagem de uma cadeia polipeptídica hipotética, representando diferentes tipos de interações da cadeia lateral que contribuem para a estrutura terciária. Entre elas estão as interações hidrofóbicas, ligações iônicas, ligações de hidrogênio e formação de pontes dissulfeto.
Imagem adaptada de OpenStax Biology.

Estrutura quaternária

Muitas proteínas são constituídas por uma cadeia única de polipeptídeos e têm apenas três níveis de estrutura (aqueles que acabamos de discutir). No entanto, algumas proteínas são constituídas por várias cadeias polipeptídicas, também conhecidas como subunidades. Quando estas subunidades se juntam, dão à proteína sua estrutura quaternária.
Já encontramos um exemplo de uma proteína com estrutura quaternária: a hemoglobina. Como mencionado anteriormente, a hemoglobina transporta o oxigênio no sangue e é composta por quatro subunidades, duas de cada um dos tipos α e β. Outro exemplo é a DNA polimerase, uma enzima que sintetiza novas cadeias de DNA e é composta por dez subunidades5.
Em geral, os mesmos tipos de interações que contribuem para a estrutura terciária (principalmente interações fracas, como ligações de hidrogênio e forças de dispersão de London) também mantêm as subunidades juntas para formar a estrutura quaternária.
Fluxograma representando as quatro ordens da estrutura da proteína.
Imagem adaptada da modificação de arte de OpenStax Biology pelo Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano dos EUA.

Desnaturação e enovelamento de proteína

Cada proteína tem sua própria forma. Se a temperatura ou o pH do ambiente de uma proteína são alterados, ou se ela é exposta a substâncias químicas, essas interações podem ser interrompidas, fazendo com que a proteína perca sua estrutura tridimensional e torne-se uma sequência de caracteres não estruturada de aminoácidos. Quando uma proteína perde sua estrutura de ordem superior, mas não sua sequência primária, é chamada de desnaturada. As proteínas desnaturadas são geralmente não funcionais.
Em algumas proteínas, a desnaturação pode ser revertida. Contanto que a estrutura primária do polipeptídeo ainda esteja intacta (os aminoácidos não se separaram), ela pode ser capaz de redobrar-se em sua forma funcional se for devolvida ao seu ambiente normal. Outras vezes, no entanto, a desnaturação é permanente. Um exemplo de desnaturação irreversível de proteína é quando um ovo é frito. A proteína albumina da clara do ovo torna-se opaca e sólida pela desnaturação provocada pelo calor do fogão e não retornará ao seu estado original de ovo cru, mesmo quando esfriar.
Pesquisadores descobriram que algumas proteínas podem reenovelar após a desnaturação, mesmo quando estão isoladas num tubo de ensaio. Uma vez que essas proteínas podem, por si mesmas, ir de não estruturadas a reenoveladas, suas sequências de aminoácidos devem conter toda a informação necessária para o seu reenovelamento. No entanto, nem todas as proteínas são capazes desse truque, e parece ser mais complicado entender o modo como as proteínas se enovelam normalmente numa célula. Muitas proteínas não se enovelam sozinhas, mas precisam da assistência de uma proteína chaperone (chaperoninas).

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Quer saber mais sobre a estrutura e o enovelamento de proteínas? Confira esta atividade interativa do LabXchange.
Quer saber mais sobre o efeito da temperatura no enovelamento de proteínas? Confira esta imagem interativa do LabXchange.
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