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Como o HIV mata tantas células T CD4

Transcrição de vídeo

RKA10GM - Olá, meu amigo ou minha amiga, tudo bem com você? Seja muito bem-vindo ou bem-vinda a mais uma aula de Ciências da Natureza. Nesta aula, vamos continuar falando sobre a infecção por HIV. Sabemos que em uma infecção por HIV não tratada, os níveis do vírus se elevam de forma extremamente alta em toda a corrente sanguínea e em todo o corpo. Isso porque o HIV está ficando nas células imunológicas. Basicamente, elas "sequestram" as células T e as usam para se replicarem e fazerem muitas cópias de si mesmas. Também observamos uma queda maciça nas células T, particularmente, as células T CD4. Então a pergunta é: como isso está acontecendo? Quero dizer, se temos todas essas células sendo infectadas, por que tantas delas estão morrendo? Será que todas que estão infectadas morrem? E elas morrem quando são infectadas? Essa é uma questão na qual os cientistas estão trabalhando há décadas, provavelmente por cerca de 30 anos até agora. E uma coisa interessante é que em uma infecção por HIV, apenas cerca de 5% a 10% das células imunes que acabam morrendo estão, realmente, infectadas pelo HIV. O restante de 90% a 95% das células que morrem nem sequer estão infectadas. Isso é meio estranho, não é? Como isso é possível? Vamos dar uma olhada nisso um pouco. O fato é: todas essas células, tanto as infectadas como as não infectadas, estão morrendo, e isso se deve a algumas causas. Nesta aula, poderíamos falar sobre todos os detalhes moleculares que estão envolvidos e que são as causas desse problema. Mas não quero nos atolar em tantos detalhes, então vamos nos concentrar apenas nos conceitos. Esta é uma célula T infectada, certo? Este cara faz parte dos 5% a 10% das células que morrem enquanto estão infectadas. Aqui está a célula T, e dentro dela podemos ver que há pequenos pedaços de RNA do HIV. Também podemos ver novas partículas do HIV brotando aqui do lado de fora. Este cara está apenas produzindo mais partículas de HIV. Vamos colocar um pouco de névoa avermelhada em torno das bordas aqui. Isso é para nos lembrar que muitas células infectadas morrem enquanto ainda estão viajando na corrente sanguínea, então é apenas para nos mostrar onde isso está acontecendo. As células T CD4 infectadas vão morrer, ou diretamente por causa de coisas que o vírus está fazendo dentro da célula infectada, dentro de si, ou por causa de como o sistema imunológico responde a ele. O nosso sistema imunológico não gosta de quando as células se infectam, o que é uma coisa justa. Mas vamos começar por aqui, coisas relacionadas ao vírus. Lembre-se que quando o vírus coloca o seu RNA em nossa célula imunológica, ela é considerada infectada a partir desse momento. Então a partir daqui, nossa célula pode morrer de algumas maneiras diferentes. Primeiro, se o HIV entrar e começar um processo de retrotranscrição ou transcrição reversa, o que vai acontecer? Se o processo começar e diversas cópias do DNA viral começarem a ser produzidas através do RNA do HIV, a célula pode começar a perceber. Começamos a perceber essas transcrições virais se acumulando. E o interessante é que temos uma proteína específica em nossas células chamada IFI16, e o trabalho dela é ficar atenta a todo esse DNA desonesto, ou seja, um DNA que realmente não deveria estar nas células. Então, se a IFI16 tomar conhecimento de todas essas transcrições virais se acumulando, ela vai ativar uma cascata inflamatória dentro da célula. O que acontece é que a cascata inflamatória ativa uma sequência de autodestruição dentro da célula. Isso, inclusive, chamamos de piroptose. Basicamente, a célula se autodestrói por causa do processo inflamatório que está ocorrendo no seu ambiente interno. Isso é chamado de piroptose. E guarde isso em sua mente, porque esse mecanismo de piroptose será muito importante mais tarde neste vídeo. Então guarde isso, tudo bem? A segunda maneira que uma célula T infectada pode morrer é através da integrase. Você lembra o que é integrase? Esta é a enzima do HIV que vai pegar este DNA viral e vai arrastá-lo para o núcleo da célula e, depois, vai tentar integrá-lo ao DNA. Bem, às vezes, enquanto a integrase está começando seu processo de integração, a célula pega o que está acontecendo, por assim dizer. A célula identifica isso, porque temos um outro sensor celular chamado DNA-PK que, inclusive, percebe quando há uma quebra no DNA. Neste ponto, o sensor disparou. Aí, novamente, vamos ter um processo de infecção pelo HIV. Obviamente, isso vai desencadear uma sequência de autodestruição. Exceto que esse processo é um pouco diferente para o caso que vimos antes. Esse processo é chamado de apoptose. Provavelmente você já deve ter ouvido falar na aula de biologia celular. A apoptose e a piroptose são bem parecidas, mas diferem principalmente na maneira como são acionadas. Lembre-se que a piroptose é desencadeada pela inflamação. Mas a apoptose é desencadeada por algo específico, como se fosse um cão de guarda celular que, assim que percebe algum dano crítico acontecendo na célula, como no caso do dano no DNA que vimos acima, o processo será desencadeado. Finalmente, outra coisa que pode acontecer é que a integrase realmente vai ocorrer e o DNA viral vai acabar se integrando ao DNA do corpo. Neste ponto, teremos cópias do vírus sendo produzidas. Lembre-se que um dos últimos passos na criação de um vírus do HIV é que essa proteína viral, a protease do HIV, tem que clivar os precursores virais que foram feitos na célula, a fim de ativá-los e torná-los infecciosos. Então, o que acontece... acho que, como um subproduto disso, a protease do HIV também vai se dividir e ativar outras proteínas nas células, chamadas de caspases. Especificamente, um fragmento de caspase número 8. Um detalhe: existem muitos tipos diferentes de caspases, mas este ativa o número 8. As caspases são bem legais e muitas vezes, quando há um problema dentro da célula, como existe agora, elas são ativadas e disparam...? Você adivinhou: uma sequência de autodestruição. Que, nesse caso, é a apoptose novamente. Existem outras maneiras pelas quais as células T infectadas também podem morrer. Por exemplo, temos outro grupo chamado de células T CD8 que, quando veem uma célula CD4 infectada, elas ficam muito chateadas e, claro, vão acabar com isso. A propósito, a razão pela qual elas conhecem as células CD4 infectadas é porque as células CD4 infectadas começam a exibir certas proteínas do HIV em sua superfície. Por exemplo, talvez elas comecem a exibir os envelopes do HIV, tais como o GP120. Outra coisa a se ter em mente é que, depois de um mês ou mais de estarmos infectados, começamos a produzir anticorpos contra o HIV. Esses anticorpos anti-HIV podem ficar nas células T infectadas e marcá-las para destruição por outras células do sistema imunológico. Tudo o que conversamos até agora são apenas conceitos sobre como as células CD4 infectadas morrem. Mas como mencionei antes, percebemos uma perda enorme de células imunes em uma infecção pelo HIV. E, na verdade, a grande maioria das células T CD4 que morrem nem sequer estão infectadas. Essa perda de células T não infectadas é tão grande que esse é o principal motivo para a falha do sistema imunológico em uma infecção avançada pelo HIV. Um dos motivos pelos quais há uma perda tão grande dessas células não infectadas é porque quando as células T são expostas ao HIV, mesmo que não sejam infectadas por isso, elas começam a produzir uma proteína em sua superfície. Isso faz com que elas se aproximem dos gânglios linfáticos. Ou seja, vão começar a viajar para os gânglios linfáticos. A razão para isso é porque os gânglios linfáticos são as áreas do sistema imunológico, nas quais as células imunológicas vão ser expostas a novos tipos de bactérias e a outros vírus que elas deveriam estar combatendo. É como se fossem campos de treinamento para as células imunes. Sabemos que os gânglios linfáticos formam um enorme viveiro de partículas de HIV em uma infecção. Isso é parte do porque vemos as glândulas inchadas e os gânglios linfáticos elevados em uma infecção aguda por HIV. Como as células dendríticas estão levando HIV para os gânglios linfáticos, respostas imunes começam a acontecer lá. De qualquer forma, acaba-se tendo uma quantidade muito grande de células T não infectadas dentro dos gânglios linfáticos. Deixe-me desenhar esta névoa cor de creme. Isto é para nos lembrar de que toda essa morte celular vai acontecer, principalmente, dentro do tecido linfático. O que acontece aqui é a piroptose novamente. Isso é morte celular programada, como a apoptose, mas iniciada por um mecanismo diferente. E isso é impulsionado por essa quantidade louca de inflamação. Deixe-me fazer isto um pouco melhor. Temos o HIV tentando infectar uma célula T CD4 aqui. Mas lembre-se que a proteína IFI16, da qual falamos anteriormente, percebe todas estas transcrições virais que estão acontecendo. Quando ela percebe isso, vai ativar uma caspase. Caspase 1, desta vez. E ela faz algo muito interessante: começa a estimular a criação dessa molécula pró-inflamatória chamada de interleucina 1 beta dentro da célula. Mas a interleucina 1 beta faz o quê? Cria o mecanismo inflamatório dentro da célula. O que acontece quando temos um ambiente massivamente inflamatório dentro da célula? Ela pode acabar sendo destruída por piroptose e isso, de fato, é o que está acontecendo aqui. Podemos pensar nisso como uma granada explodindo. E acho que todos sabemos que as granadas são ruins por causa dos estilhaços que elas liberam, causando danos a quem está por perto. E, de fato, há uma coisa muito semelhante acontecendo aqui: os estilhaços após a piroptose são todas essas pequenas partículas pró-inflamatórias de interleucina 1 beta que, em seguida, são expostas a todas essas outras células CD4 ao redor dessa área. Todas as células que vieram para tentar controlar a infecção pelo HIV. Quando elas são atingidas pela interleucina 1 beta, começam a desenvolver um sério ambiente inflamatório dentro de si também. Devido ao que está acontecendo, elas também sofrem piroptose. Nós realmente observamos uma reação em cadeia. A piroptose ocorrendo com todas essas células cria uma perda enorme de células CD4 que não foram infectadas inicialmente. Isso acaba provocando o quê? Todo esse estado de inflamação crônica. Tudo isso em todo o corpo. Por causa de todos esses sinais pró-inflamatórios que estão sendo liberados, essa inflamação crônica se desenvolve continuamente, ativando as células imunológicas. Basicamente, 24h por dia, ou seja, o tempo todo. Isso acaba desgastando o sistema imunológico e levando ainda mais células à morte. No início deste vídeo, tínhamos a impressão de que todas as células CD4 morrem por estarem infectadas pelo HIV, que acabaria levando à apoptose dessas células. Mas agora sabemos que é uma quantidade muito pequena, já que as reações em cadeia resultantes da piroptose fazem com que mais piroptose ocorra. Esse processo é o grande responsável pela maior parte da perda de células CD4 na infecção pelo HIV. Espero que tenha entendido esses processos que vimos hoje e tenha compreendido o motivo pelo qual um número muito grande de células CD4 acaba morrendo em um processo de infecção pelo HIV. Quero deixar um grande abraço, meu amigo e minha amiga. Até o próximo vídeo!