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Antibióticos betalactâmicos

O mecanismo de ação dos antibióticos betalactâmicos. Versão original criada por Jay.

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Transcrição de vídeo

RKA12MC - Olá, meu amigo e minha amiga! Neste vídeo, vamos ver os antibióticos betalactâmicos, que são tecnicamente amidas. No entanto, são diferentes das amidas típicas. Primeiro, vamos dar uma olhada nesta amida típica. Sabemos que este par de elétrons livres do nitrogênio participa da ressonância. Então, este par de elétrons do nitrogênio vem para o nitrogênio com o carbono. Por outro lado, este par de elétrons da ligação do carbono com o oxigênio vai para o oxigênio. Então, vamos desenhar nossa estrutura de ressonância. Então, nós temos o carbono ligado, agora, com uma ligação só com o oxigênio. O oxigênio, com seus dois pares de elétrons, recebeu mais um, ficando com a sua carga negativa. O carbono ligado no R. O carbono, agora, fazendo uma dupla ligação com o nitrogênio. O nitrogênio ligado no R', ligado no R''. E o nitrogênio com sua carga positiva. Então, está aí a estrutura de ressonância. Se pensarmos sobre a hibridação deste nitrogênio, o tipo de hibridação vai ser sp², indicando que o nitrogênio é planar. Então, vamos anotar aqui: planar. Este nitrogênio é planar. Em uma amida ideal, o nitrogênio planar dá uma melhor sobreposição dos orbitais. Isto permite que este par de elétrons livres seja deslocado para o carbono da carbonila, aumentando a densidade eletrônica em torno desse carbono, tornando-o menos eletrófilo e menos reativo. Dissemos que é por isso que as amidas, geralmente, não são reativas. Temos aqui embaixo a penicilina, que é uma amida em um anel que chamamos de lactama. Vamos dar uma olhada na estrutura geral da penicilina, ou o derivado da penicilina, porque você poderia alterar o grupo R, formando uma amoxilina ou uma ampicilina, ou qualquer coisa assim. Este é o anel da lactama, uma amida em um anel. Se fôssemos classificar esta lactama, o carbono ao lado da carbonila seria o carbono α (alfa). Ao lado dele, este carbono é o carbono β (beta), que está ligado no nitrogênio da amida. Por isso que chamamos este anel de betalactâmico. Então, vamos anotar aqui: β-lactâmico. Está aí a nomenclatura deste anel. Durante a Segunda Guerra Mundial, houve um esforço para sintetizar a penicilina. Os químicos não sabiam a sua estrutura exata. Sabia-se que a penicilina era facilmente hidrolisada em ácido ou em base. Assim, alguns químicos pensaram que o anel da lactama não poderia estar presente porque há uma ressonância muito forte nas amidas, o que diminui a sua reatividade, e não deveria ser fácil hidrolisá-la. No entanto, outros químicos como R. B. Woodward favoreceram a estrutura da β-lactama. E, é claro, esses químicos provaram estar corretos. Woodward achou interessante estes dois anéis no arranjo da penicilina. Então, nós temos um anel com quatro átomos formando este anel. E temos um anel com um, dois, três, quatro, cinco átomos, tendo aí cinco membros neste segundo anel. Se olharmos esta foto, que é a estrutura em modelo, você pode ver que fundiu um anel de quatro átomos com um anel de cinco átomos. Isto impede que o nitrogênio seja planar. Este átomo em azul é o nitrogênio. Então, vamos anotar aqui que ele é o nitrogênio. À esquerda, nós temos a nossa carbonila, nosso anel de quatro membros, e nosso anel de cinco membros. Pensando neste nitrogênio, olhando a geometria dele, nós podemos ver que estas ligações são mais altas. Então, vemos que ele não é planar. Por não ser planar, você não consegue o mesmo tipo de estabilização que acontece aqui. O nitrogênio não pode doar com tanta intensidade a densidade eletrônica ao nosso carbono da carbonila, por causa desse sistema de anéis fundidos aqui. Os orbitais não se sobrepõem o suficiente. Como não conseguimos doar com tanta intensidade, o carbono da carbonila fica com uma densidade de carga positiva. Portanto, ele fica mais eletrófilo e mais reativo. Esta é uma das razões pelas quais esta betalactama pode ser facilmente hidrolisada. Outra razão pela qual a betalactama pode quebrar é devido ao anel de tensão ou ângulo de tensão. Vamos dar uma olhada nisto. Então, nós temos aqui a fusão do anel de quatro átomos com a fusão do anel de cinco átomos. Vamos desenhar aqui a nossa betalactama. Então, nós temos um, dois, três, quatro, formando aí o nosso anel de quatro átomos. O nitrogênio é este átomo em azul. Se pensarmos sobre a hibridação deste carbono, a hibridação é sp³. O ângulo ideal para o carbono hibridado sp³ é 109,5 graus. Podemos ver que estamos longe da situação ideal para esta angulação. Eu não tenho certeza exatamente de quanto é, mas é, definitivamente, menor que 109,5 graus. Se pensarmos sobre isto ser um quadrado, pode estar mais próximo de um ângulo de 90 graus (aqui de dentro). Um ângulo de ligação em torno de 90 graus... tenho certeza de que não é exatamente 90 graus este ângulo, mas o desvio do ângulo ideal de 109,5 graus é muito grande. Quanto maior o desvio de 109,5 graus, mais tensão existe neste ângulo. Isto nós chamamos de tensão de anel, ou tensão de ângulo. Quando você está fazendo um conjunto de modelos, você pode sentir a tensão ao dobrar estas ligações. Isto dá uma ideia da tensão que está presente. A melhor maneira de aliviar esta tensão seria quebrar este anel. Você poderia hidrolisar, então, esta amida. Quebrando este anel, nós temos esta estrutura da direita. Hidrolisando a nossa amida, nós vamos aliviar esta tensão angular. Olhando, agora, para este ângulo, nós vimos que ele aumentou. Não está mais por volta de 90 graus. Ficou mais perto do ângulo ideal que é o 109,5 graus. Esta é a ideia de tensão angular, ou tensão do anel. Abrindo o anel, alivia esta tensão, e fica mais próximo do ângulo ideal para este carbono que está hibridado sp³. Nós temos, então, estes dois fatores que fazem o anel betalactâmico ser muito reativo: um é que não há estabilização de ressonância; e o outro é a tensão do anel. Estas duas coisas combinadas podem torná-lo extremamente reativo. Vamos dar uma olhada no mecanismo de ação da penicilina. Nós temos aqui um derivado da penicilina e aqui nós temos uma enzima, a transpeptidase, que é uma enzima usada para construir as paredes celulares das bactérias. Essa enzima é ativa (vamos colocar aqui que ela é ativa). Podemos ver que a enzima é ativa porque ela tem este OH ligado nela. Este OH vai funcionar como nucleófilo e vai atacar o nosso carbono da carbonila, que é este carbono aqui, que está no nosso anel betalactâmico. Sabemos que este carbono é mais eletrófilo do que a maioria das amidas, e também sabemos que há tensão significativa do ângulo deste anel. Esta é realmente a porção reativa da nossa molécula derivada da penicilina. Então, este par de elétrons do oxigênio, que vai funcionar como nucleófilo, vai vir e atacar o carbono da carbonila, que é eletrófilo. Por outro lado, este par de elétrons do carbono com o oxigênio vai para o oxigênio. E, depois, este par de elétrons do oxigênio acaba voltando para o carbono para reformar a carbonila, e empurra este par de elétrons do carbono com o nitrogênio para o nitrogênio. Isto é praticamente apenas um método de substituição nucleofílica. Nós vamos quebrar a amida e teremos o nosso produto aqui. Vamos ver o que vai acontecer. Deixe-me destacar alguns átomos para que possamos acompanhar. Este oxigênio vai ser este oxigênio aqui debaixo. Este carbono da carbonila vai ser este carbono aqui debaixo. Nós quebramos esta ligação do carbono com o nitrogênio. E este nitrogênio aqui vai ser este nitrogênio aqui debaixo, que pegou um próton no processo. O ponto é que, agora, desativamos esta enzima. Ela, agora, é uma enzima desativada. Não há mais este OH livre. Se estiver desativada, não pode construir a parede celular das bactérias. Significa que o nosso sistema imunológico pode lutar contra qualquer tipo de infecção bacteriana, pois as bactérias estão sem a parede celular. Esta é a ideia por trás de como a betalactama, que é penicilina, atua como antibiótico. Elas impedem que as bactérias construam suas paredes celulares, e, então, nosso sistema imunológico pode fazer o resto. Tudo se resume em pensar na química deste anel betalactâmico.