Reação retroaldólica e retrossíntense

RKA18MP - A gente já fez algumas reações de condensação aldólica, prestando atenção no mecanismo dessa reação. Neste vídeo, a gente vai fazer as coisas ao contrário. A gente vai dar uma olhada na reação retro-aldólica, e como esse pensamento se aplica à retrossíntese. Nesse primeiro exemplo, a gente tem aqui o cinamaldeído, e o mecanismo dessa reação retroaldólica vai ser basicamente o contrário da reação de condensação aldólica. Se a gente adiciona uma base, como o carbonato de sódio, a gente vai ter como produtos o benzaldeído e o acetaldeído. O cinamaldeído é a molécula que dá o cheiro à canela, E o benzaldeído tem cheiro de amêndoas. Então, essa é uma reação muito interessante de se fazer em um experimento, porque você começa com uma molécula que tem cheiro de canela e termina com a molécula que tem cheiro de amêndoas. Vamos analisar o cinamaldeído para ver como a gente acaba com essas duas moléculas aqui. Esse carbono logo ao lado do carbono da carbonila é o carbono alfa (α), e o carbono ao lado desse vai ser o carbono beta (β). Esse carbono α tem um hidrogênio ligado a ele. Se a gente pensa em quebrar essa ligação dupla, olhando aqui para os produtos, esse é o carbono que a gente desenhou um hidrogênio ligado a ele. Olhando para a estrutura desse produto, a gente sabe que vamos ter mais dois hidrogênios ligados a esse carbono. Pensando na reação retroaldólica, a gente pode pensar em adicionar dois hidrogênios ao carbono α. Então, vamos deixar escrito aqui que a gente vai adicionar dois hidrogênios. E, mais uma vez, olhando aqui para os produtos, a gente pode pensar em adicionar um oxigênio ao carbono β. Então, a gente pode adicionar água. Esse carbono β tem um hidrogênio ligado a ele, e a gente pode pensar como sendo esse hidrogênio logo aqui, e o oxigênio adicionado seria esse oxigênio aqui. Então, quebrar essa ligação e adicionar água é um jeito de pensar como a gente forma esses produtos aqui. E nós podemos pensar o contrário também. A gente pode tirar a água aqui e juntar esses dois fragmentos. Dessa forma, a gente teve essa molécula como nosso produto da reação de condensação aldólica. Essa maneira de pensar pode ser muito útil quando estamos lidando com problemas de retrossíntese. Vamos tentar descobrir como a gente sintetiza essa enona aqui embaixo. Vamos fazer a mesma análise que a gente fez ali em cima. Vamos achar aqui nosso carbono α e o nosso carbono β. A gente sabe que esse carbono α tem um hidrogênio ligado a ele, e a gente vai quebrar essa ligação dupla. Vamos desenhar aqui a nossa seta de retrossíntese. Aqui na esquerda, a gente vai ter o nosso anel de carbonos e as ligações duplas deste anel. Aqui para cima, a gente tem uma carbonila, uma ligação dupla com o oxigênio. E esse carbono aqui da direita tem um hidrogênio ligado a ele. O que a gente vai fazer agora é adicionar mais dois hidrogênios a esse carbono α. Então, vamos desenhar esses hidrogênios aqui. Isso vai nos dar a cetona, que a gente precisa para chegar nesse produto. O nosso carbono β tem um hidrogênio ligado a ele e a gente vai adicionar um oxigênio. Para a nossa outra molécula, a gente vai começar então uma carbonila, porque a gente vai adicionar um oxigênio esse carbono β aqui. Então, a gente tem aqui uma carbonila. A gente vai ter o nosso hidrogênio, em azul. Agora, a gente pode desenhar o nosso anel de carbonos, as ligações "pi" (π) desse anel e o grupo nitro, o NO₂. Para conferir o mecanismo, a gente pode pensar em retirar a H₂O e juntar esses dois fragmentos. Dessa forma, a gente vai ter essa enona aqui da esquerda. Vamos liberar um espaço aqui para baixo. Agora, vamos pensar nas condições da reação que nós precisamos para chegar nesse produto aqui. Primeiramente, a gente precisa da nossa cetona. A gente começa aqui com esse anel benzênico, e, aqui, a gente vai ter a nossa carbonila. A gente vai precisar também do nosso aldeído, então vamos redesenhá-lo aqui. Aqui, a gente vai ter o nosso anel benzênico, as ligações duplas desse anel. E, aqui, a gente vai ter um grupo nitro, o NO₂. Aqui a gente só redesenhou as moléculas, então essa cetona é essa cetona aqui que a gente tinha achado, e esse aldeído é o mesmo que a gente tinha achado aqui em cima também. Combinando essas moléculas, a gente deve formar a nossa enona. Aqui no nosso aldeído, o nosso carbono α não tem prótons α. Então, a nossa única fonte de prótons α vai ser esse carbono aqui. Então, esse vai ser o nosso carbono α. A gente vai precisar também de uma base, algo como o hidróxido de sódio, NaOH. Então, a gente pode ter uma solução de hidróxido de sódio e água, e a gente pode usar também o etanol. Então, o EtOH. Com esses reagentes e essas condições de reação, a gente deve terminar com essa enona conjugada como nosso produto principal. Vamos ver um outro exemplo aqui para baixo. Esse caso vai ser um pouco diferente porque o nosso produto de interesse não é uma enona e nem um enal. Ele é, na verdade, um aldol, mas a gente ainda pode usar o mesmo raciocínio. Então, a gente identifica o carbono logo ao lado do carbono da carbonila como sendo nosso carbono α, e o carbono ao lado desse como sendo o carbono β. A gente sabe que essa ligação que é formada, então a gente pode pensar em quebrar essa ligação. E esse carbono, aqui, tem um hidrogênio ligado a ele, vamos deixar indicado aqui. Pensando agora na retrossíntese, vamos desenhar nossa seta de retrossíntese. Aqui na esquerda, a gente vai ter um, dois, três, quatro, cinco carbonos. Então aqui, a gente vai ter cinco carbonos e, aqui para cima, a gente tem uma carbonila. Esse carbono já tinha um hidrogênio ligado a ele, que é o hidrogênio aqui em lilás. E, agora, a gente pode pensar em adicionar mais um hidrogênio a esse carbono. E a gente vai adicionar só um hidrogênio porque esse aqui não é o produto conjugado. Nós paramos aqui no aldol. Aqui na parte da direita, esse carbono também tem um hidrogênio ligado a ele. E, aqui, a gente vai ter um, dois, três, quatro carbonos. Aqui, para a nossa outra molécula, a gente tem uma carbonila e quatro carbonos. Esse carbono aqui tem um hidrogênio em azul ligado a ele. Para forma esse aldol, a gente vai precisar dessa cetona e desse aldeído aqui. Mas, aqui, a gente vai ter um pouco de cuidado, porque a gente vai ter que fazer uma adição aldólica direcionada. Vamos supor que a gente comece com essa cetona aqui. Vamos redesenhá-la aqui para baixo, de um jeito um pouquinho diferente. Aqui, a gente vai ter a nossa carbonila. Na primeira etapa da nossa reação, a gente vai usar o LDA. Dessa forma, a gente vai formar o nosso enolato de lítio. Assim que a gente formar o enolato de lítio, a gente pode adicionar o aldeído. Então, na segunda etapa dessa reação, a gente adiciona nosso aldeído, que é o butanal. Isso vai deixar a gente com um alcóxido. O que a gente precisa fazer agora é protonar esse alcóxido. Então, na terceira etapa, a gente pode adicionar água. Então, uma molécula aqui de H₂O. Seguindo essas etapas, a gente vai finalizar com o nosso produto aldol. Vamos redesenhá-lo aqui. Aqui, a gente vai ter uma carbonila, um carbono aqui para baixo. Aqui, a gente vai ter um OH e o resto dos nossos carbonos. Aqui, a gente tem uma adição aldólica direcionada. Vamos aqui para baixo fazer uma outra retrossíntese com essa mesma abordagem. Vamos pensar em como a gente sintetiza essa molécula aqui. Vamos começar identificando o nosso carbono α, que está bem aqui, e o nosso carbono β, que vai ser esse carbono aqui. A gente vai quebrar essa ligação dupla, a gente vai adicionar dois hidrogênios ao nosso carbono α e a gente vai adicionar, também, um oxigênio ao nosso carbono β. Vamos desenhar aqui a nossa seta de retrossíntese. Aqui, a gente vai ter o nosso anel de carbonos e a gente vai adicionar um oxigênio nosso carbono β. Aqui, agora a gente vai ter um oxigênio. e a gente vai adicionar também dois hidrogênios ao nosso carbono α. Vamos desenhar esses hidrogênios aqui também, em verde, o primeiro hidrogênio e o segundo hidrogênio. Aqui, a gente vai ter a nossa carbonila, e o resto dos nossos carbonos. Vamos contar os nossos carbonos para não nos perdermos. Esse carbono aqui em lilás é esse carbono aqui. Esse aqui em azul é esse carbono aqui. E esse aqui em vermelho é o carbono da carbonila, então é esse carbono aqui. Aqui, a gente tem uma condensação aldólica intramolecular. Então, se a gente tira aqui o H₂O e junta as duas partes da molécula, a gente acaba com essa molécula aqui da esquerda. Agora, a gente pode redesenhar essa molécula em uma outra conformação. A gente vai ter o nosso anel de carbonos, uma carbonila bem aqui, e, agora, a gente pode abrir essa cadeia de carbonos. A nossa outra carbonila estaria bem aqui. Vamos identificar esses carbonos. O carbono aqui em lilás é esse carbono aqui. Esse carbono em azul é esse carbono aqui. O carbono em vermelho é esse carbono da carbonila. E o nosso carbono α, vamos circulá-lo aqui em verde, é esse carbono bem aqui. Começando com essa molécula, se a gente adiciona uma base a ela, a gente vai acabar com o nosso composto de interesse, por meio de uma condensação aldólica intramolecular. A gente vai falar mais detalhadamente sobre isso no próximo vídeo.